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2025年12月17日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準了第二代心肌肌球蛋白抑制劑（CMI）阿夫凱泰片（商品名：星舒平）的新藥上市申請，用于治療紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ-Ⅲ級的梗阻性肥厚型心肌?。╫HCM）成人患者，以改善運動能力和癥狀。阿夫凱泰片是肥厚型心肌病領域潛在“同類最佳”治療藥物。

此次獲批標志著阿夫凱泰片是在中國實現(xiàn)“全球首發(fā)”的創(chuàng)新藥，中國的批準早于美國與歐盟等全球其他國家與地區(qū)。這一里程碑是中國政府支持創(chuàng)新，監(jiān)管法規(guī)全面改革的成果，見證中國對創(chuàng)新藥批準從跟跑、并跑到領跑的發(fā)展轉變，開創(chuàng)“全球首發(fā)”從新適應癥拓展到全新分子藥物的新格局。

oHCM的疾病負擔與治療現(xiàn)狀

oHCM是一種遺傳性心肌病，其病理生理核心為左心室流出道梗阻。該疾病是導致心功能不全、惡性心律失常及心源性猝死的主要病因之一[1,2]。oHCM的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性：部分患者可長期無明顯癥狀，而部分患者則以猝死為首發(fā)表現(xiàn)；此外，約15.8%的患者至少經(jīng)歷過一次暈厥，以及呼吸困難、胸痛、心悸及黑曚等癥狀[3]。這些癥狀不僅嚴重損害患者的生活質(zhì)量，也給個人和社會帶來了沉重的疾病與經(jīng)濟負擔[1]。

當前，oHCM的臨床管理仍面臨挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)藥物治療（如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑）主要通過降低心率與心肌收縮力來緩解癥狀，屬于對癥治療，未能針對疾病的核心機制——基因變異造成肌小節(jié)或肌小節(jié)相關蛋白結構或功能異常，如Ca2+ 敏感性增加、ATP 酶活性異常、肌球-肌動蛋白相互作用或肌小節(jié)裝配發(fā)生改變等——進行干預，因而無法延緩疾病進展。侵入性治療手段，如外科室間隔切除術或經(jīng)導管室間隔消融術，雖可解除機械性梗阻，但存在手術并發(fā)癥風險，且對醫(yī)療中心的專業(yè)能力要求較高，臨床應用受到一定限制[4]。因此，臨床亟需能夠靶向作用于疾病關鍵病理環(huán)節(jié)的新型治療藥物，以突破當前“治標難治本”的困境。

靶向治療未竟之路

2015年，斯坦福大學James Spudich教授首次揭示了心肌肌球蛋白頭部的三維結構[5]，為靶向藥物研發(fā)提供了關鍵的結構生物學基礎。2022年，全球首個心肌肌球蛋白抑制劑獲FDA批準[6]。該藥物結合在肌球蛋白頭部與頸部之間，使其穩(wěn)定于超松弛狀態(tài)（SRX），從而延緩產(chǎn)力橫橋的形成[7]。但其半衰期較長，約為7-9天；其滴定周期長，且需關注其藥物相互作用（DDI）。這些因素都限制了其臨床應用。

為了有針對性地彌補既往藥物的不足，第二代CMI類藥物阿夫凱泰片應運而生。阿夫凱泰和第一代CMI是兩個完全不同的分子，其結合在心肌肌球蛋白的不同位點，通過延緩磷酸鹽（Pi）釋放，導致肌球蛋白與肌動蛋白無法強結合，阻斷產(chǎn)力橫橋形成，減輕心肌過度收縮（圖1）[8,9]。

全新分子，帶來不同的藥理學特征：

• 藥代動力學：半衰期約3.4天，約兩周達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
  

• 代謝途徑優(yōu)化：研究顯示，其對主要CYP酶無顯著抑制或誘導作用（所有IC50 > 100 μM），藥物相互作用風險低。

• 治療窗寬：研究顯示，其IC50/IC10比值為9.9，優(yōu)于第一代藥物（2.8）。這意味著在有效劑量與可能引起過度心肌抑制的劑量之間有更大安全范圍，有助于降低臨床劑量調(diào)整過程中的風險，提升用藥安全性與便捷性。

圖1 阿夫凱泰作用機制[8]

第二代CMI阿夫凱泰片

在臨床試驗中展現(xiàn)出卓越的治療優(yōu)勢

2024年5月，阿夫凱泰片治療oHCM的關鍵Ⅲ期臨床研究SEQUOIA-HCM的完整數(shù)據(jù)在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表。阿夫凱泰與安慰劑相比，在預設的主要終點及所有次要終點上均有顯著統(tǒng)計學及臨床意義，同時整體安全性良好[10]。

主要終點

至第24周，與安慰劑相比，阿夫凱泰組患者的峰值攝氧量（pVO 2 ）較基線平均增加1.7 mL/kg/min（P < 0.001）（圖2），提示其顯著改善患者運動能力。

圖2 從基線到第24周的運動能力變化
圖A展示了基線和第24周時的平均峰值攝氧量；圖B展示了峰值攝氧量變化的最小二乘均值估算值。

次要終點：

相較于安慰劑組，使用阿夫凱泰片的受試者12周LVOT-G平均降幅達48mmHg，24周平均降幅達50mmHg，且2周LVOT-G便快速降低:平均降幅20mmHg。治療12周NYHA心功能改善>1級患者比例達48.6%，24周該比例達58.5%，治療24周后基線符合室間隔減容術（SRT）的患者中更有88%不再符合SRT指征（圖3）。

此外，阿夫凱泰片耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相當。

圖3 關鍵次要終點及其他結局

圖A：靜息狀態(tài)下平均峰值左心室流出道壓力梯度自基線的變化；圖B：Valsalva 動作后平均峰值左心室流出道壓力梯度自基線的變化；圖C：NYHA 心功能分級至少改善 1 級的患者百分比；圖D：KCCQ-CSS 平均評分自基線的變化。

機制創(chuàng)新引領臨床研究新進程

目前，阿夫凱泰的全球臨床研究項目已取得一系列重要里程碑。除SEQUOIA-HCM外，全球首個在癥狀性oHCM患者中比較心肌肌球蛋白抑制劑與標準藥物治療的隨機對照III期研究MAPLE-HCM的結果顯示[11]，阿夫凱泰在提升運動耐量、改善NYHA心功能、減輕梗阻及降低左房容量等方面均顯著優(yōu)于美托洛爾。

另外，針對非梗阻性患者的關鍵III期研究ACACIA-HCM正在進行，預計2026年有初步結果。

這些研究共同構建了阿夫凱泰在成人HCM治療中的循證體系。

著眼于更全面的臨床驗證與長期應用，多項研究正在全球范圍內(nèi)積極推進，包括：

• 評估長期安全性與療效持久性的擴展研究FOREST-HCM；
  

• 針對兒童癥狀性oHCM患者的CEDAR-HCM研究；

• 以及在特定地區(qū)如日本開展的CAMELLIA-HCM研究。

隨著現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)的進一步成熟與新興證據(jù)的不斷積累，阿夫凱泰有望為HCM的診療提供更加精細化和個體化的解決方案。其全面的臨床開發(fā)布局不僅旨在滿足當前的未竟之需，更指向了該領域?qū)Ω纳苹颊唛L期預后與生活質(zhì)量的追求，預示著靶向治療新時代的到來。

參考文獻：

[1]顏素嵐,等.肥厚型心肌病的藥物治療新進展.中華心力衰竭和心肌病雜志（中英文）,2022，06(03) : 257-260.
[2]龍曼云, 等. 《成人肥厚型心肌病康復和運動管理中國專家共識》要點解讀[J]. 廣西醫(yī)學,2024,46(6):784-791.
[3]國家心血管病中心心肌病?？坡?lián)盟,等. 中國心肌病綜合管理指南2025[J]. 中國循環(huán)雜志,2025,40(5):420-462.
[4]國家心血管病中心心肌病專科聯(lián)盟,等. 中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023[J]. 中國循環(huán)雜志,2023,38(1):1-33.
[5]Spudich JA. Biochem Soc Trans. 2015 Feb;43(1):64-72.
[6]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/214998s000lbl.pdf
[7]Rohde JA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Aug 7;115(32):E7486-E7494.
[8]Ogieuhi et al. The Egyptian Heart Journal (2025) 77:61.
[9]Chuang C, et al. J Med Chem. 2021 Oct 14;64(19):14142-14152.
[10]Maron MS, et al. N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1849-1861.
[11]Garcia-Pavia P, et al. N Engl J Med. 2025;393(10):949-960.

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