本報(bào)（chinatimes.net.cn）記者張斯文 于娜 北京報(bào)道

12月15日，生物醫(yī)藥公司諾誠(chéng)健華宣布，其核心產(chǎn)品奧布替尼用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的IIb期臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)，并已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

這一進(jìn)展雖標(biāo)志著該藥在開拓自身免疫疾病這一巨大新市場(chǎng)的道路上邁出關(guān)鍵一步，但其通往成功商業(yè)化的道路仍布滿不確定性，或?qū)⒚媾R來自臨床試驗(yàn)、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)及公司戰(zhàn)略的多重嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

Ⅱ期到Ⅲ期存變數(shù)

資料顯示，奧布替尼是一款布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，目前已在國(guó)內(nèi)獲批用于治療部分B細(xì)胞淋巴瘤。此次在SLE上的突破，使其有望成為全球同靶點(diǎn)藥物中首個(gè)沖擊該適應(yīng)癥的藥物。

然而，從過往經(jīng)驗(yàn)來看，Ⅱ期研究的成功僅是“資格賽”的勝利。

SLE疾病高度異質(zhì)，IIb期187例患者的積極數(shù)據(jù)，在規(guī)模更大、設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的Ⅲ期“決賽”重復(fù)驗(yàn)證中，可能存在變數(shù)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）作為全球公認(rèn)的藥物研發(fā)“黑洞”，其新藥開發(fā)在Ⅱ期顯示潛力的藥物在Ⅲ期折戟的案例并不鮮見。

《華夏時(shí)報(bào)》記者梳理發(fā)現(xiàn)，多款在二期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)積極的創(chuàng)新藥物，最終在三期試驗(yàn)中折戟沉沙。

Epratuzumab，這款由比利時(shí)UCB公司開發(fā)的靶向CD22單克隆抗體，在IIb期試驗(yàn)中曾展現(xiàn)驚人潛力——藥物組BICLA應(yīng)答率達(dá)45.9%，遠(yuǎn)超安慰劑組的21.1%。然而，在兩項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期試驗(yàn)（EMBODY 1&2）中，盡管藥物組應(yīng)答率仍略高于安慰劑，但差異未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最終宣告失敗。

失敗的主要原因在于，三期試驗(yàn)中安慰劑應(yīng)答率異常升高至約34%，較二期幾乎翻倍；超過30%的患者提前中止試驗(yàn)；二期樣本量小、周期短，可能高估了實(shí)際療效。

由美國(guó)強(qiáng)生公司旗下楊森制藥開發(fā)的IL-12/IL-23抑制劑Ustekinumab（喜達(dá)諾），在二期試驗(yàn)中SRI應(yīng)答率高達(dá)62%，顯著優(yōu)于安慰劑組的33%。但三期試驗(yàn)出現(xiàn)戲劇性逆轉(zhuǎn)——藥物組應(yīng)答率降至44%，反而低于安慰劑組的56%。

失敗的原因在于，試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在致命缺陷，藥物組中“高疾病活動(dòng)度患者比例更高”的隨機(jī)偏差增加了治療難度；安慰劑應(yīng)答率飆升至56%；更致命的是，高達(dá)50%的患者在52周前退出試驗(yàn)，數(shù)據(jù)完整性嚴(yán)重受損。

由美國(guó)禮來公司與Incyte公司合作開發(fā)的JAK1/JAK2抑制劑Baricitinib（巴瑞替尼），在二期試驗(yàn)中成功達(dá)到主要終點(diǎn)，顯著改善皮膚與關(guān)節(jié)癥狀。但后續(xù)的SLE-BRAVEⅢ期研究項(xiàng)目結(jié)果不一，最終未能獲得監(jiān)管認(rèn)可。

法國(guó)Immupharma公司開發(fā)的免疫調(diào)節(jié)肽——Rigerimod（P140肽），雖在二期試驗(yàn)中顯示積極信號(hào)，但Ⅲ期試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)。公司曾嘗試調(diào)整方案啟動(dòng)新的Ⅲ期研究，但迄今未見突破性進(jìn)展。

為何SLE新藥研發(fā)如此艱難？

一方面，由于SLE病情存在自發(fā)波動(dòng)，且標(biāo)準(zhǔn)背景治療（如激素）本身有效，導(dǎo)致在三期更長(zhǎng)的觀察期內(nèi)，安慰劑組患者也可能出現(xiàn)病情改善，從而“稀釋”了試驗(yàn)藥物的療效優(yōu)勢(shì)。

另一方面，如何精準(zhǔn)招募到真正有活動(dòng)性且對(duì)現(xiàn)有治療應(yīng)答不佳的患者，并選擇合適的評(píng)估工具和觀察時(shí)間點(diǎn)，是巨大挑戰(zhàn)。不恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)會(huì)直接導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。

過度依賴單一產(chǎn)品

事實(shí)上，奧布替尼能否成功治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡對(duì)于諾誠(chéng)健華至關(guān)重要，這款藥物是公司收入的“絕對(duì)主力”。

Wind數(shù)據(jù)顯示，2020年至2025年前三季度，諾誠(chéng)健華營(yíng)業(yè)收入從百萬級(jí)別飆升至11.15億元，同比增速59.8%。

（數(shù)據(jù)來源：wind）

然而，這份高增長(zhǎng)的成績(jī)單嚴(yán)重依賴其核心產(chǎn)品BTK抑制劑奧布替尼。2025年前三季度，奧布替尼銷售額達(dá)10.1億元，占總收入比例超過90.6%。

對(duì)此，中國(guó)城市發(fā)展研究院、農(nóng)文旅產(chǎn)業(yè)振興研究院常務(wù)副院長(zhǎng)袁帥對(duì)《華夏時(shí)報(bào)》記者表示，諾誠(chéng)健華90%營(yíng)收依賴奧布替尼，單一產(chǎn)品結(jié)構(gòu)在創(chuàng)新藥企發(fā)展初期較為常見。新藥研發(fā)高投入、高風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)為確保生存與發(fā)展，常集中資源打造核心產(chǎn)品。但這種結(jié)構(gòu)面臨諸多風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)保談判降價(jià)可能壓縮利潤(rùn)空間，競(jìng)品沖擊會(huì)分流市場(chǎng)份額，若核心產(chǎn)品出現(xiàn)安全性問題或療效爭(zhēng)議，將對(duì)公司營(yíng)收造成重創(chuàng)。國(guó)內(nèi)藥企分散管線風(fēng)險(xiǎn)，可加大研發(fā)投入，布局多個(gè)靶點(diǎn)與適應(yīng)癥，形成產(chǎn)品梯隊(duì)；加強(qiáng)合作研發(fā)，整合資源降低風(fēng)險(xiǎn)；拓展業(yè)務(wù)領(lǐng)域，如涉足醫(yī)療器械、診斷試劑等，實(shí)現(xiàn)多元化發(fā)展。

另一方面，諾誠(chéng)健華的營(yíng)收增長(zhǎng)有一部分并非來自公司經(jīng)營(yíng)。

2025年上半年，諾誠(chéng)健華實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)總收入7.31億元，其中技術(shù)授權(quán)收入為0.88億元，該交易是公司短期收入。

此次交易源于公司與Zenas達(dá)成的一項(xiàng)資產(chǎn)授權(quán)協(xié)議。據(jù)協(xié)議，諾誠(chéng)健華授予Zenas關(guān)于奧布替尼在多發(fā)性硬化（MS）領(lǐng)域的全球權(quán)益、部分非腫瘤適應(yīng)癥權(quán)益，以及兩款臨床前管線權(quán)益。

盡管該交易對(duì)外宣稱潛在總金額超過20億美元，但其支付值得關(guān)注。

首付款包含3500萬美元現(xiàn)金及價(jià)值約1.46億美元的Zenas股權(quán)，而超過17億美元的后續(xù)里程碑付款則與Zenas的融資能力及產(chǎn)品研發(fā)、商業(yè)化成功緊密綁定。

目前，Zenas的財(cái)務(wù)狀況也并不理想。Wind數(shù)據(jù)顯示，這家公司現(xiàn)金儲(chǔ)備4401萬美元，營(yíng)收1000萬美元，凈虧損8580萬美元。

此次BD與前次公司與渤健的合作相比，首付款金額下降，依賴股權(quán)支付占比提升。2021年渤健交易首付款1.25億美元，2023年合作終止。

未來，諾誠(chéng)健華如何擺脫奧布替尼“依賴癥”，《華夏時(shí)報(bào)》記者將會(huì)持續(xù)關(guān)注。

責(zé)任編輯：姜雨晴 主編：陳巖鵬