狼瘡腎炎（ LN ）作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ SLE ）最嚴(yán)重且常致死的器官并發(fā)癥，一直是臨床治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)。其核心病理特征之一，是腎小球內(nèi)大量自身 DNA- 免疫復(fù)合物（ IC ）的異常沉積，這不僅直接損傷腎功能，更重塑了腎臟免疫微環(huán)境。

近日，蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院 溫振科 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 發(fā)表題為： Lactate bridges mesangial cells to the differentiation of follicular helper T cells in lupus nephritis 的研究 論文， 系統(tǒng)闡明 L N 腎臟 濾泡輔助性 T 細(xì)胞 （ Tfh ） 異常 分化機(jī)制，創(chuàng)新性揭示自身 DNA 驅(qū)動(dòng)腎小球系膜細(xì)胞代謝重編程 、進(jìn)而 通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸 促進(jìn) Tfh 細(xì)胞 分化的全新通路 ； 這一發(fā)現(xiàn)為狼瘡腎炎的靶向治療帶來(lái) 新的可能 。

SLE 患者腎臟內(nèi)存在異位生發(fā)中心（ EGC ）， Tfh 細(xì)胞 作為生發(fā)中心的核心指揮者，其在腎臟中的分化機(jī)制仍未可知。 腎小球系膜細(xì)胞是維持腎小球結(jié)構(gòu)功能的重要組分，也是 LN 中自身 DNA-IC 沉積的主要部位 ； 但該細(xì)胞如何影響腎臟局部免疫特性，尤其是與 T 細(xì)胞的 “ 對(duì)話 ” 機(jī)制，此前仍屬空白。

溫教授團(tuán)隊(duì)整合臨床患者隊(duì)列、人源化疾病模型、人源腎臟類器官及 L N 疾病相關(guān)系膜細(xì)胞 - T 細(xì)胞 共培養(yǎng)體系，揭示了一條精細(xì)的調(diào)控軸： LN 患者腎內(nèi) Tfh 分化水平與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)；自身 DNA 被系膜細(xì)胞內(nèi) CNBP 蛋白 識(shí)別后，下調(diào)丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 MPC1 ，促使細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)，乳酸生成增加 ； 隨后，乳酸通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 “ 輸送 ” 至 CD4 ? T 細(xì)胞內(nèi)，催化 Tfh 關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 BCL6 第 688 位賴氨酸發(fā)生乳酸化修飾 ； 該修飾上調(diào) BCL6 蛋白的 K6/K29 型泛素化，從而抑制其經(jīng)泛素 - 蛋白酶體途徑降解，最終穩(wěn)定 BCL6 蛋白水平 、 驅(qū)動(dòng) Tfh 細(xì)胞 分化。

基于 上述 核心機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì) 在人源化疾病模型、基因工程小鼠中驗(yàn)證了干預(yù)策略的有效性：無(wú)論是阻斷系膜細(xì)胞的 DNA 感知、抑制乳酸生成，還是靶向 CD4 ? T 細(xì)胞中 BCL6 乳酸化修飾，均能顯著減少腎臟 Tfh 細(xì)胞浸潤(rùn)，并明顯改善 LN 疾病 進(jìn)展 。

本研究首次掲示 自身 D NA 通過(guò) 腎小球系膜細(xì)胞調(diào)控 L N 腎臟組織區(qū)域 Tfh 細(xì)胞 分化的作用，并在組織微環(huán)境中將 DNA 感知、細(xì)胞代謝重編程與表觀遺傳修飾動(dòng)態(tài)聯(lián)結(jié)，為開(kāi)發(fā)針對(duì)腎臟局部免疫微環(huán)境的精準(zhǔn)治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士后劉夢(mèng)迪 是獨(dú)立第一作者，溫振科教授是獨(dú)立通訊作者 。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67416-x

制版人：十一

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