通過(guò)液-液相分離（Liquid-Liquid Phase separation, LLPS）形成的凝聚體液滴被廣泛認(rèn)為是生命起源的方式之一。在這方面，尋找能夠發(fā)生LLPS的小分子化合物是該領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)。

2025年12月12日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院高寧教授、鄭小燕教授和清華大學(xué)化學(xué)系李廣濤教授合作，以“Minimalist Molecules Drive Liquid-Liquid Phase Separation to Modularly Assemble Functional Coacervate Protocells”為題在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表研究論文，報(bào)道了一類(lèi)新型LLPS分子（圖1），并被選為VIP論文。論文的第一作者是北京理工大學(xué)訪問(wèn)學(xué)者、清華大學(xué)博士后張曉坤博士，通訊作者是高寧教授、鄭小燕教授和李廣濤教授。

在前期的工作中，發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)具有“疏水頭基-親水鏈段-疏水頭基”結(jié)構(gòu)的對(duì)稱性分子，能夠發(fā)生典型的LLPS現(xiàn)象（Angew. Chem. Int. Ed.2025，64，e202422601）。從分子設(shè)計(jì)的角度，分子對(duì)稱性并不會(huì)影響LLPS行為。因此，在本工作中，作者進(jìn)一步優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了一類(lèi)更簡(jiǎn)潔的“疏水頭基-親水鏈段”相分離分子（分子量介于 211–215 Da）。這類(lèi)超低分子量的LLPS分子具有極簡(jiǎn)的分子結(jié)構(gòu)，大幅降低了分子的自由度，使得精確解析LLPS 的分子相互作用成為可能，為探索基于LLPS的生命起源提供了分子基礎(chǔ)。

圖1. 極簡(jiǎn)液-液相分離（LLPS）分子的結(jié)構(gòu)及其在水溶液中的分相行為。

該研究以極簡(jiǎn)的NapNO分子為代表，通過(guò)設(shè)計(jì)一系列結(jié)構(gòu)相似的分子，結(jié)合全原子模擬，從實(shí)驗(yàn)和理論兩方面系統(tǒng)解析了驅(qū)動(dòng)LLPS的關(guān)鍵分子作用力（圖2）。結(jié)果表明，疏水相互作用、π–π 相互作用和氫鍵是LLPS的分子驅(qū)動(dòng)力。當(dāng)NapNO分子間相互作用與溶劑化作用達(dá)到微妙平衡時(shí)才會(huì)發(fā)生 LLPS，分子間相互作用顯著大于溶劑化作用時(shí)導(dǎo)致沉淀，反之會(huì)使分子在水中溶解。

圖2. 極簡(jiǎn)分子的LLPS行為與分子模擬。

基于此類(lèi)分子框架，通過(guò)模塊化引入不同的功能基團(tuán)，可構(gòu)建功能導(dǎo)向型液-液相分離系統(tǒng)（圖3）。例如，使用四苯乙烯基團(tuán)（TPE）替代萘基，可以得到自發(fā)光的凝聚體液滴；引入二茂鐵基團(tuán)或偶氮苯基團(tuán)，在保證分子LLPS特性基礎(chǔ)上，賦予了體系氧化還原響應(yīng)特性與光響應(yīng)特性。這種模塊化的設(shè)計(jì)靈活性高、拓展性強(qiáng)，為液-液相分離相關(guān)研究提供了強(qiáng)大的分子工具包。

圖3. LLPS分子體系的模塊化設(shè)計(jì)。

凝聚體液滴最重要的特性之一是選擇性富集客體分子。在這方面，本文中報(bào)道的小分子凝聚體液滴可以有效地富集疏水染料、小分子、蛋白質(zhì)、合成高分子以及納米顆粒等，表現(xiàn)出顯著的疏水選擇性和芳香選擇性。小分子凝聚體液滴強(qiáng)大的富集能力和疏水微環(huán)境可使其作為高效微反應(yīng)器，促進(jìn)與生命起源相關(guān)的系列反應(yīng)（圖4）。例如，小分子凝聚體液滴能夠顯著加速氨基酸參與的 C-N 偶聯(lián)反應(yīng)；增強(qiáng)手性納米酶的催化效率并保持其立體選擇性。同時(shí)，凝聚體液滴還能夠富集互補(bǔ)DNA鏈并促進(jìn)其雜交與能量轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)顯著的能量共振轉(zhuǎn)移（FRET）信號(hào)放大。這些結(jié)果表明小分子凝聚體液滴不僅具備富集和加速反應(yīng)的能力，還可以支持多種生命相關(guān)過(guò)程，是模擬生命起源過(guò)程與構(gòu)筑仿生反應(yīng)器的理想平臺(tái)。

圖4.NapNO凝聚體液滴作為微反應(yīng)器加速化學(xué)反應(yīng)

綜上，本研究建立了一個(gè)普適性強(qiáng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)極簡(jiǎn)的LLPS平臺(tái)，可用于構(gòu)建任務(wù)導(dǎo)向型凝聚體系統(tǒng)。該平臺(tái)不僅為揭示LLPS分子驅(qū)動(dòng)力提供了新視角，還推動(dòng)了凝聚體在生命起源研究與人工細(xì)胞應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展。

此研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持。

北京理工大學(xué)高寧課題組網(wǎng)頁(yè)：https://www.x-mol.com/groups/gaoning

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202519342

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