【導(dǎo)讀】盡管黑色素瘤細胞通常表達大量突變蛋白，但反應(yīng)性 T 細胞的浸潤卻很少能引發(fā)根除腫瘤的免疫反應(yīng)。

12月15日，以色列特拉維夫大學(xué)等單位學(xué)者在期刊《Cell》上發(fā)表了研究論文，題為“HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細胞分泌的大細胞外囊泡（即黑素體）表面裝飾有主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子，這些分子通過 T 細胞受體（TCR）刺激 CD8+ T 細胞，導(dǎo)致 T 細胞功能障礙和細胞凋亡。免疫肽組學(xué)和 T 細胞受體測序（TCR-seq）分析表明，這些黑素體攜帶與 MHC 結(jié)合的腫瘤相關(guān)抗原，其親和力和免疫原性更高，與腫瘤細胞原位競爭直接的 TCR-MHC 相互作用。對黑色素瘤患者的活檢分析證實，黑素體捕獲浸潤淋巴細胞，誘導(dǎo)部分活化，并降低 CD8+ T 細胞的細胞毒性。在體內(nèi)抑制黑素體分泌顯著減少了腫瘤的免疫逃逸。這些發(fā)現(xiàn)表明，MHC 輸出保護黑色素瘤免受 T 細胞的細胞毒性作用。本研究揭示了一種新的免疫逃逸機制，并提出了增強腫瘤免疫的治療途徑。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9

黑素體對T細胞功能影響及黑色素瘤免疫治療現(xiàn)狀

01

細胞毒性 T 細胞浸潤腫瘤微環(huán)境（TME）與臨床預(yù)后改善相關(guān)，免疫療法旨在利用這種免疫反應(yīng)。目前的策略包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的擴增、工程化 T 細胞以及檢查點阻斷。黑色素瘤是人類最致命的皮膚癌，每年新增病例約 10 萬例，一直是癌癥免疫療法的典型模型。然而，盡管腫瘤表達的改變或新抗原可被 TILs 識別，但仍有約 50%的患者對治療產(chǎn)生耐藥性。這種免疫逃逸的機制尚未完全明了。

黑素體是黑色素細胞特有的大型細胞外囊泡（200 - 500 納米），通過向鄰近細胞運輸黑色素色素來保護皮膚細胞免受紫外線誘導(dǎo)的 DNA 損傷。黑素體與外泌體在譜系限制和貨物組成方面有所不同。我們之前的研究表明，黑色素瘤來源的黑素體可驅(qū)動成纖維細胞轉(zhuǎn)化、淋巴瘤發(fā)生、巨噬細胞分化以及耐藥性。此外，黑素體通過排出化療藥物，促進黑色素瘤耐藥性。臨床上，黑素體的生成隨疾病階段而變化，活躍的黑素生成會降低生存率，而且在白癜風(fēng)中黑素體蛋白會被 T 細胞識別。然而，黑素體是否直接調(diào)節(jié) T 細胞功能尚不清楚。

黑色素瘤細胞抑制黑色素顆粒分泌會阻止腫瘤進展并誘導(dǎo)CD8+ T細胞的浸潤

02

為了測試當(dāng)黑素體分泌受抑制時黑色素瘤的發(fā)展情況，研究人員使用了脫色劑曲酸，它能阻斷黑色素生成的限速酶酪氨酸酶。與溶劑和佛司可林對照組相比，曲酸顯著降低了黑色素瘤的色素沉著和黑素體分泌，但不影響黑色素瘤的增殖。由于抗原呈遞需要 MHC I 類分子，研究人員檢測了 MHC I 類分子的表達，發(fā)現(xiàn)曲酸與 IFNγ 不同，對 MHC I 類分子的表達沒有影響。曲酸也不會改變活化 CD8+ T 細胞的增殖或凋亡，這表明其脫色作用是特異性的，且獨立于 MHC I 類分子的調(diào)節(jié)。

在確認了曲酸不會直接影響黑色素瘤的生長或 CD8+T 細胞的存活后，研究人員在小鼠黑色素瘤模型中對其進行了測試。為了評估黑素體對腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的影響，研究人員對攜帶 B16-F10-熒光素酶黑色素瘤的 C57/BL6J 小鼠在使用曲酸或二甲基亞砜（DMSO）處理后腫瘤浸潤的 CD45+細胞進行了質(zhì)譜流式細胞術(shù)檢測。

黑素體與 CD8+ T 細胞結(jié)合會誘導(dǎo)非最佳的轉(zhuǎn)錄譜，降低 T 細胞受體信號傳導(dǎo)和線粒體活性，并導(dǎo)致細胞凋亡。

綜合來看，研究數(shù)據(jù)表明，抑制黑色素瘤細胞中黑素體的分泌能夠增強 CD8+ T 細胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤，并減緩腫瘤生長，這表明阻斷黑素體的分泌能夠增強腫瘤浸潤 CD8+ T 細胞的活性和有效性。

參考資料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

2025年12月09-12日 中國 ? 上海

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)周

免費報名

★ 熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06