小檗堿是天然的植物生物堿，具有多種生物活性，在糖尿病、心血管疾病、抗衰老等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值。

近日，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心在植物中實現(xiàn)了小檗堿的“從頭”合成。

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小檗堿生產(chǎn)的困境

小檗堿在植物中含量低，傳統(tǒng)提取方式耗時耗資，現(xiàn)有化學(xué)合成方法效率低下且環(huán)境不友好。因此，實現(xiàn)小檗堿的高效綠色生產(chǎn)是合成生物學(xué)領(lǐng)域的重要課題。

研究選擇本氏煙草為生產(chǎn)平臺，通過質(zhì)體前體強化、轉(zhuǎn)錄因子精細調(diào)控、酶優(yōu)化，在植物體內(nèi)完整重建了小檗堿的生物合成通路。

這一新方法克服了天然產(chǎn)物合成的瓶頸，展示了植物作為“綠色藥物工廠”的潛力。

02

“從頭”合成小檗堿

通過模塊化設(shè)計，研究在煙草植物中重構(gòu)了關(guān)鍵中間體(S)-網(wǎng)狀番荔枝堿的合成路徑。

為保障前體物質(zhì)的穩(wěn)定供應(yīng)，研究引入甜菜、惡臭假單胞菌和藤黃微球菌的關(guān)鍵酶，建立了高效的L-酪氨酸衍生物供應(yīng)系統(tǒng)，在植物體系中實現(xiàn)了(S)-網(wǎng)狀番荔枝堿的生成。

研究通過質(zhì)體代謝，重構(gòu)并優(yōu)化了L-酪氨酸的供應(yīng)路徑，將抗反饋型酪氨酸合成酶和轉(zhuǎn)氨酶導(dǎo)入質(zhì)體，提升了L-酪氨酸的供應(yīng)水平，使(S)-網(wǎng)狀番荔枝堿積累量增長數(shù)倍，為下游小檗堿的合成提供了充足原料。在小檗橋酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、合成酶的級聯(lián)催化作用下，研究實現(xiàn)了小檗堿產(chǎn)物的生成。

03

智能調(diào)控產(chǎn)量

在完成小檗堿合成通路重建后，研究通過智能調(diào)控實現(xiàn)產(chǎn)量優(yōu)化，篩選WRKY家族和MYB家族的轉(zhuǎn)錄因子，結(jié)合不同強度的啟動子進行表達調(diào)控，確保了植物生長的穩(wěn)定性。

研究通過酶工程改造策略，獲得高活性的小檗橋酶突變體，并結(jié)合前體物質(zhì)的代謝優(yōu)化，提升小檗堿產(chǎn)量。

研究進一步通過短時加熱處理，使中間體四氫小檗堿自發(fā)氧化，成功將其轉(zhuǎn)化為小檗堿，實現(xiàn)了從前體代謝重構(gòu)到產(chǎn)品積累的綠色合成。

▲基于質(zhì)體代謝重構(gòu)和轉(zhuǎn)錄因子精細調(diào)控新策略實現(xiàn)本氏煙草中小檗堿從頭合成

上述成果為小檗堿的可持續(xù)生產(chǎn)開辟了新方向，并為其他復(fù)雜天然產(chǎn)物的綠色合成開辟了新道路。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.eng.2025.10.021

來源：中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心

責(zé)任編輯：侯茜