三孩政策放開(kāi)后，“要不要生、什么時(shí)候生”成了不少家庭飯桌上的高頻話題?？涩F(xiàn)實(shí)是，996加班、通勤壓力、飲食不規(guī)律的快節(jié)奏生活，越來(lái)越多女性主動(dòng)或被動(dòng)地選擇了晚婚晚育，于是關(guān)乎生育能力的生殖衰老問(wèn)題，已經(jīng)成為了無(wú)法回避的現(xiàn)實(shí)備孕阻礙。

提到生殖衰老，很多人第一反應(yīng)是“激素水平下降了”，但《Science Advances》上的一項(xiàng)最新研究，將我們的視線引向了更根源的細(xì)胞內(nèi)部：一個(gè)名為L(zhǎng)MD-3的關(guān)鍵蛋白，是維持生殖健康的關(guān)鍵。它負(fù)責(zé)維持溶酶體正常功能、蛋白穩(wěn)態(tài)、線粒體穩(wěn)定供能。LMD-3一旦失靈，就會(huì)導(dǎo)致線蟲(chóng)的生殖能力斷崖式下降[1]。

并且，在我們?nèi)梭w內(nèi)，就存在與LMD-3功能相近的同源蛋白——NCOA7（核受體輔激活蛋白 7）。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢早衰的女性群體常存在NCOA7的有害突變，自然衰老的女性也會(huì)因長(zhǎng)期細(xì)胞壓力（熬夜、焦慮等），出現(xiàn)NCOA7蛋白的功能下降，這是導(dǎo)致生育力下滑的一個(gè)關(guān)鍵原因[2]。

好消息是，研究還驚喜地發(fā)現(xiàn)，一種常見(jiàn)營(yíng)養(yǎng)素——維生素B12，就能精準(zhǔn)修復(fù)LMD-3缺失后導(dǎo)致的一系列崩潰，讓線蟲(chóng)衰退的生殖力重回正軌。接下來(lái)，就從“細(xì)胞層面機(jī)制”講到“普通人能落地的實(shí)踐方案”，讓科學(xué)為生育計(jì)劃多一份踏實(shí)底氣。

LMD-3蛋白：調(diào)控溶酶體功能與生殖衰老的核心樞紐

為了探究LMD-3的作用，研究團(tuán)隊(duì)首先使用LMD-3基因功能?chē)?yán)重缺失的線蟲(chóng)突變體(tm2345) 進(jìn)行觀察，后又將LMD-3的三個(gè)結(jié)構(gòu)域（LysM、GRAM、TLDc）分別用CRISPR精準(zhǔn)敲除。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， LMD-3一旦缺失，細(xì)胞內(nèi)部就會(huì)引發(fā)一系列連鎖災(zāi)難。

圖注：tm2345等位基因刪除位點(diǎn)（LMD-3功能缺失的突變體）以及LMD-3 LysM、GRAM和TLDc結(jié)構(gòu)域刪除示意圖

No.1

溶酶體酸性不足

LMD-3缺失最直接的后果就是溶酶體內(nèi)部pH值升高，因?yàn)長(zhǎng)MD-3與維持內(nèi)部酸性環(huán)境的V-ATPase質(zhì)子泵協(xié)同工作，LMD-3缺失時(shí)，溶酶體就會(huì)酸性不足，導(dǎo)致內(nèi)部的消化酶無(wú)法正常工作。

圖注：（A）溶酶體酸度定量分析：比值下降，證明酸性減弱。（LSG：pH敏感探針，LTR：pH不敏感探針）；（B）獨(dú)立方法驗(yàn)證溶酶體堿化：熒光強(qiáng)度越高，堿性越強(qiáng)（pHTomato：一種pH敏感熒光蛋白，在堿性環(huán)境中更亮）

No.2

蛋白穩(wěn)態(tài)崩潰與垃圾堆積

溶酶體功能失常后，卵黃蛋白等蛋白質(zhì)無(wú)法被正常降解，開(kāi)始在細(xì)胞內(nèi)異常積累，不僅占用細(xì)胞空間，還干擾正常的細(xì)胞功能。

圖注：LMD-3缺失導(dǎo)致卵黃蛋白在體內(nèi)異常堆積。LMD-3功能缺失突變體中，vit-2::GFP熒光蛋白在腸道、生殖腺等部位形成明亮的異常聚集斑塊。

No.3

細(xì)胞應(yīng)激與能量危機(jī)

細(xì)胞內(nèi)堆積的蛋白垃圾，進(jìn)一步導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平升高（活性氧大量堆積）并損害線粒體功能。檢測(cè)顯示，突變體線粒體ATP產(chǎn)量和膜電位均顯著下降，細(xì)胞陷入能量供應(yīng)不足的狀態(tài)。

圖注：（A）LMD-3缺失引發(fā)強(qiáng)烈的細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激。hsp-16.2：熱休克蛋白基因，響應(yīng)氧化應(yīng)激和熱應(yīng)激；（B）LMD-3缺失導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。hsp-4：線蟲(chóng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性基因

No.4

生殖系統(tǒng)衰竭

惡劣的細(xì)胞環(huán)境最終導(dǎo)致生殖細(xì)胞大量凋亡，線蟲(chóng)的后代數(shù)量平均銳減34.5%，相當(dāng)于提前進(jìn)入卵巢早衰狀態(tài)。

圖注：（A）LMD-3缺失導(dǎo)致線蟲(chóng)后代數(shù)量銳減；（B）LMD-3缺失導(dǎo)致生殖腺細(xì)胞總數(shù)減少：DAPI（藍(lán)色）標(biāo)記細(xì)胞核，顯示整條生殖腺，突變體生殖腺明顯萎縮，染色區(qū)域稀疏

為了進(jìn)一步鎖定LMD-3的功能核心，分別敲除LMD-3蛋白的三個(gè)結(jié)構(gòu)域后發(fā)現(xiàn)，缺失LysM或GRAM域影響有限，但缺失TLDc結(jié)構(gòu)域會(huì)完全重現(xiàn)LMD-3全敲除的所有嚴(yán)重缺陷。這表明，TLDc結(jié)構(gòu)域是LMD-3發(fā)揮功能的不可或缺的核心組件。這也為未來(lái)開(kāi)發(fā)延緩生殖衰老的精準(zhǔn)干預(yù)策略（如設(shè)計(jì)保護(hù)或激活該結(jié)構(gòu)域的小分子藥物）提供了一個(gè)明確關(guān)鍵的靶點(diǎn)。

這項(xiàng)研究首次在動(dòng)物模型中，將LMD-3蛋白確立為通過(guò)溶酶體功能調(diào)控生殖衰老的關(guān)鍵樞紐，也將我們對(duì)生育力下降的認(rèn)知，從傳統(tǒng)的激素水平層面，拓展到了更深的細(xì)胞機(jī)制層面，打開(kāi)了新的科學(xué)視野。

維生素B12：從逆轉(zhuǎn)生殖衰老到多面抗衰

研究團(tuán)隊(duì)也沒(méi)有止步于揭示機(jī)制，而是積極尋找干預(yù)策略。他們最終找到了一種有效的干預(yù)方法——補(bǔ)充活性維生素B12（甲基鈷胺素，meCbl）。

維生素B12作為人體必需但無(wú)法自行合成的營(yíng)養(yǎng)素，缺乏情況在人群中并不少見(jiàn)。研究顯示，全球約6-20%的人缺乏維生素B12，嚴(yán)格素食者的缺乏風(fēng)險(xiǎn)更是高達(dá)50%[3]。飲食不均衡、消化吸收功能隨年齡下降、長(zhǎng)期服用某些藥物（例如二甲雙胍）都會(huì)導(dǎo)致缺乏，是一個(gè)值得大家關(guān)注的健康隱患[4]。

首先，補(bǔ)充B12可以修復(fù)一個(gè)關(guān)鍵的生殖細(xì)胞供能環(huán)節(jié)——丙酸代謝。這條通路負(fù)責(zé)將特定氨基酸和脂肪酸轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A，再將其并入三羧酸循環(huán)，來(lái)為細(xì)胞生產(chǎn)ATP；還可以轉(zhuǎn)化清除中間產(chǎn)物，避免代謝垃圾堆積毒害細(xì)胞[5-6]。B12就是該通路發(fā)揮作用的必需輔酶。

在LMD-3缺失的線蟲(chóng)中，這一主流代謝通路受阻，細(xì)胞被迫啟動(dòng)一條效率較低的“丙酸分流”作為補(bǔ)償（表現(xiàn)為acdh-1與hphd-1基因表達(dá)異常上調(diào)）。補(bǔ)充B12后，主流通路得以重建，“丙酸分流”被關(guān)閉，從源頭上減少了異常代謝產(chǎn)物的堆積，同時(shí)顯著提升了線粒體膜電位，使細(xì)胞的能量生產(chǎn)重回正軌。

圖注：B12糾正LMD-3突變體的代謝紊亂：突變體中丙酸代謝通路關(guān)鍵基因acdh-1與hphd-1的表達(dá)水平顯著上調(diào)，補(bǔ)充B12可使其表達(dá)恢復(fù)正常

B12處理還使突變體溶酶體的相對(duì)酸度提升了約1.5倍，向野生型水平大幅回升，并重啟了溶酶體的降解活性，原本堆積如山的異常蛋白質(zhì)開(kāi)始被有效清除。

兩條路徑協(xié)同作用，生殖細(xì)胞的生存環(huán)境得到根本改善：細(xì)胞凋亡顯著減少，線蟲(chóng)的產(chǎn)卵量恢復(fù)到接近健康水平。

而且，B12的抗衰履歷還遠(yuǎn)不止生殖方面，一張表格小小展示下它在其它方面的抗衰潛力：

可見(jiàn)，衰老的鏈條雖然復(fù)雜，但像維生素B12這樣基礎(chǔ)的營(yíng)養(yǎng)素，也可能成為有效的衰老干預(yù)策略。

實(shí)用指南：科學(xué)易實(shí)踐的

生育力守護(hù)方案

最后，就是大家最關(guān)心的實(shí)際問(wèn)題：基于這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)，我們能為自己做些什么？以下將從精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)和生活方式兩個(gè)維度，為你提供一份有據(jù)可依的實(shí)踐指南。

精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)：先檢測(cè)再補(bǔ)充

在日常生活中，通過(guò)均衡膳食獲取營(yíng)養(yǎng)是首要原則。如果想要選擇對(duì)應(yīng)補(bǔ)劑直接進(jìn)行補(bǔ)充，建議先檢測(cè)，了解清楚身體狀況后，再聽(tīng)從專業(yè)人士建議來(lái)操作，保障安全是第一位

生活方式：構(gòu)建抗衰的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)

補(bǔ)劑是輔助，良好的生活方式才是基礎(chǔ)盤(pán)。從以下習(xí)慣做起，就是為生殖健康筑牢根基。

總之，守護(hù)生育力與延緩衰老，本質(zhì)上是對(duì)細(xì)胞長(zhǎng)期健康的系統(tǒng)支持。這離不開(kāi)以均衡飲食為基礎(chǔ)的全面營(yíng)養(yǎng)，也需在必要時(shí)進(jìn)行有指導(dǎo)的針對(duì)性補(bǔ)充，注重體重、運(yùn)動(dòng)、壓力、睡眠等生活方式因素，共同為卵巢營(yíng)造一個(gè)適宜的生存環(huán)境，讓更多女性，能夠更從容地實(shí)行自己的生育計(jì)劃～

[本文的名稱是《Lysosomal control of proteostasis and reproductive capacity by conserved LMD-3 protein in C. elegans》，發(fā)表于《Science Advances》期刊，通訊作者是山東大學(xué)的張哲教授。第一作者是山東大學(xué)的翟義樂(lè)。本研究資助來(lái)源: 國(guó)家自然科學(xué)基金（32170781）和山東省自然科學(xué)基金（2023HWYQ-014，tsqn202306056，ZR2021QC023和2021JK032）的支持。]

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參考文獻(xiàn)