很多人在長期疼痛的同時也會感到焦慮，但大腦是怎么把“痛”和“怕”聯(lián)系在一起的呢？研究發(fā)現(xiàn)，大腦中一個叫藍斑（LC）的小區(qū)域會接收來自導水管周圍灰質(zhì)（vlPAG）的兩種信號：一種是“加油”的興奮信號，一種是“剎車”的抑制信號。

基于此，2025年12月13日，卡爾加里大學Gerald W. Zamponi研究團隊在Cell Reports雜志發(fā)表了“Locus coeruleus microcircuitry processes periaqueductal gray inputs into distinct outputs for regulation of pain and anxiety”揭示了藍斑的局部神經(jīng)環(huán)路能夠?qū)碜詫苤車屹|(zhì)的信號“分流”處理，分別產(chǎn)生調(diào)控疼痛和焦慮的不同輸出。

作者結(jié)合遺傳學手段實現(xiàn)對vlPAG至LC投射通路中特定細胞類型的靶向操控，并聯(lián)合運用光遺傳學、電生理記錄、鈣成像及行為學評估，系統(tǒng)闡明了該通路在神經(jīng)病理性疼痛小鼠模型中如何調(diào)節(jié)疼痛與焦慮樣行為。發(fā)現(xiàn)來自vlPAG的谷氨酸能和GABA能輸入通過在LC及其周邊區(qū)域（peri-LC）內(nèi)的特異性處理，分別差異化地調(diào)控疼痛和焦慮樣行為。作者的研究為理解LC如何調(diào)控關鍵行為輸出提供了重要見解。

圖一 光遺傳激活從vlPAG到藍LC的谷氨酸能投射可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用

研究人員發(fā)現(xiàn)，大腦中腹外側(cè)導水管周圍灰質(zhì)（vlPAG）向藍斑（LC）發(fā)出的谷氨酸能神經(jīng)投射在疼痛調(diào)控中起關鍵作用。

通過光遺傳技術激活這一通路，無論是在神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛小鼠還是假手術對照小鼠中，都能顯著提高雙側(cè)后肢對機械刺激的縮爪閾值，表明該通路可產(chǎn)生雙側(cè)鎮(zhèn)痛效應；同時，在神經(jīng)損傷小鼠中，這種激活還能減輕冷刺激誘發(fā)的異常性疼痛并減少因疼痛引發(fā)的回避行為，說明其不僅緩解疼痛的感覺成分，也改善疼痛帶來的情感與動機負擔。相反，抑制該通路對基礎痛覺無影響，提示其并非持續(xù)活躍，而是在需要時被調(diào)動。該效應在雄性和雌性小鼠中均存在，整體效果相似。

綜上，激活vlPAG到LC的谷氨酸能投射可有效調(diào)控疼痛的多個維度，為開發(fā)新型非阿片類鎮(zhèn)痛策略提供了重要依據(jù)。

圖二 光遺傳激活谷氨酸能vlPAG至LC的投射具有致焦慮作用

研究發(fā)現(xiàn)，激活大腦中從vlPAG到LC的谷氨酸能神經(jīng)通路不僅能緩解疼痛，還會引發(fā)焦慮樣行為。在曠場和高架十字迷宮實驗中，光刺激該通路使小鼠更少進入中央或開放區(qū)域、活動減少，表現(xiàn)出明顯焦慮且這種效應在雄性和雌性小鼠中均存在。

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進一步實驗顯示，這條通路通過不同的下游路徑分別調(diào)控疼痛和焦慮：

鎮(zhèn)痛作用依賴于LC向脊髓投射的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，一旦這些神經(jīng)元被特異性清除，vlPAG激活就無法再緩解同側(cè)肢體的疼痛；

致焦慮作用則不受這些神經(jīng)元損毀的影響，說明它由LC的其他輸出通路介導。

簡言之，vlPAG→LC谷氨酸通路像一個“雙功能開關”：一邊通過脊髓通路止痛，另一邊通過其他腦區(qū)通路引發(fā)焦慮，兩者彼此獨立。

圖三 光遺傳激活GABA能vlPAG至LC投射不影響疼痛行為，但具有抗焦慮作用

研究人員發(fā)現(xiàn)，激活從vlPAG到LC的GABA能神經(jīng)通路（抑制性信號）對疼痛本身沒有明顯作用，無論是機械痛敏還是疼痛引發(fā)的回避行為都沒有改變。但在焦慮相關測試中，效果卻很明顯：小鼠在曠場中央停留更久、站立更多、活動更頻繁，在高架十字迷宮中也更愿意進入開放臂，這些都說明它們焦慮減輕。此外，神經(jīng)損傷小鼠在接受光刺激后還表現(xiàn)出更多探索行為，可能反映了情緒狀態(tài)的改善。

簡言之，這條GABA能通路不鎮(zhèn)痛但能抗焦慮，專門調(diào)節(jié)情緒而不影響疼痛感知。

圖四 vlPAG-LC通路通過不同下游通路雙向調(diào)控焦慮

為探究vlPAG至LC的GABA能投射產(chǎn)生抗焦慮作用是否依賴LC向mPFC的去甲腎上腺素輸出，作者在Vgat-Cre小鼠中激活該GABA能通路并用DSP4選擇性損毀LC對mPFC的去甲腎上腺素支配。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一旦LC→mPFC通路被破壞，光遺傳激活vlPAG→LC的GABA能輸入便不再產(chǎn)生抗焦慮效應，小鼠在曠場和高架十字迷宮中的焦慮樣行為未見改善。而在Vglut2-Cre小鼠中，同樣損毀LC→mPFC通路卻不影響vlPAG→LC谷氨酸能激活所引起的致焦慮作用。這表明，LC通過不同的下行通路分別介導相反的情緒調(diào)控：其向mPFC的去甲腎上腺素投射特異性參與抗焦慮，而致焦慮則由其他非mPFC通路介導。

圖五 全文摘要總結(jié)

總結(jié)

這些發(fā)現(xiàn)揭示了vlPAG信號在LC與peri-LC中被精細分流，通過不同神經(jīng)通路分別調(diào)控疼痛與焦慮，凸顯了該環(huán)路在情緒與痛覺整合中的關鍵作用，為靶向治療慢性疼痛伴焦慮障礙提供了新思路。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116699

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