南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院研究員劉書琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)近日成功開辟出一條廣譜抗甲流新路徑，該策略通過同步降解病毒復(fù)制核心的多個(gè)關(guān)鍵組件，從根本上瓦解病毒的進(jìn)化優(yōu)勢(shì)，為開發(fā)下一代強(qiáng)效、持久且廣譜的抗流感藥物奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果近期在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上發(fā)表。

據(jù)研究團(tuán)隊(duì)介紹，甲型流感病毒因其高變異率能夠輕易規(guī)避宿主免疫反應(yīng)和現(xiàn)有藥物的攻擊。當(dāng)前臨床使用的抗病毒藥物通常只能針對(duì)病毒的單一靶點(diǎn)，這使得病毒極易通過變異產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致藥物效果大打折扣，廣譜療效受限，全球范圍內(nèi)亟需全新的治療策略。

PROTAC介導(dǎo)的多病毒蛋白降解的示意圖。新華社發(fā)

劉書琳介紹，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為“多路復(fù)用PROTAC”的抗病毒策略。其核心機(jī)制在于巧妙地利用了靶向病毒RNA中一段高度保守、被視為“通用密碼”的5’非翻譯區(qū)�；诖�，他們團(tuán)隊(duì)的研究人員設(shè)計(jì)了一種多功能PROTAC分子，該分子一端能精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合病毒“通用密碼”，另一端則負(fù)責(zé)招募人體細(xì)胞內(nèi)固有的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)——蛋白酶體。

這種設(shè)計(jì)使得該分子如同一位“特洛伊木馬”，進(jìn)入被感染的細(xì)胞后，能同時(shí)鉤住病毒復(fù)制核心——病毒核糖核蛋白復(fù)合體和細(xì)胞的“粉碎機(jī)”，從而為病毒的核心蛋白打上“銷毀”標(biāo)記，進(jìn)而引導(dǎo)細(xì)胞機(jī)器將這些病毒復(fù)制的關(guān)鍵零件徹底降解，從源頭上摧毀病毒的復(fù)制能力。

團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該多重PROTAC策略展現(xiàn)出優(yōu)異的抗病毒性能。它不僅能夠以濃度依賴的方式有效抑制病毒復(fù)制，且抑制作用可持續(xù)超過48小時(shí)，其持續(xù)性和效力均顯著優(yōu)于單靶點(diǎn)對(duì)照藥物。尤為關(guān)鍵的是，該策略通過同步降解多種病毒蛋白，成功構(gòu)建了高遺傳耐藥屏障。

這意味著病毒若要逃逸，必須同時(shí)在多個(gè)關(guān)鍵靶標(biāo)上發(fā)生有效的逃逸突變，這為病毒設(shè)置了一道在自然進(jìn)化中難以逾越的障礙，降低了耐藥風(fēng)險(xiǎn)。此外，該策略對(duì)多種流感病毒株均顯示出廣譜活性，凸顯了其作為廣譜抗流感藥物的潛力。

審稿人評(píng)價(jià)指出，該策略的通用性也為未來應(yīng)對(duì)其他快速變異病毒提供了全新的技術(shù)路徑與想象空間。

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