國科大杭州高等研究院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院俞飚教授工作室以四氫呋喃（THF）作為立體化學(xué)調(diào)控劑，以HNTf2為促進劑，實現(xiàn)了甘露糖和鼠李糖三氟乙酰亞胺酯給體的高β-選擇性糖苷化反應(yīng)。該方法既無需預(yù)先在底物上引入立體導(dǎo)向基團，也無需使用單一構(gòu)型給體，以簡便高效的方式實現(xiàn)了挑戰(zhàn)性的甘露糖與鼠李糖β-糖苷鍵的立體選擇性構(gòu)建。（圖1）

圖1.四氫呋喃調(diào)控的甘露糖與鼠李糖的β選擇性糖苷化

以β-D-甘露糖苷鍵和β-L-鼠李糖苷鍵為代表的1,2-cis β-糖苷鍵的立體選擇性構(gòu)建是糖化學(xué)的經(jīng)典難題。這是由于這兩種糖的C2位取代基處于直立位置，立體電子效應(yīng)傾向于誘導(dǎo)形成α-糖苷鍵；而1，2-cis的構(gòu)型也讓鄰基參與策略無法適用。目前，這類糖苷鍵的構(gòu)建策略主要有兩類，一是通過氫鍵或弱共價鍵引導(dǎo)受體的親核進攻，二是利用立體翻轉(zhuǎn)的SN2類型糖苷化反應(yīng)從單一的α-構(gòu)型糖基給體轉(zhuǎn)化得來。此次，俞飚實驗室使用四氫呋喃（THF）作為參與試劑，通過α-構(gòu)型的THF參與中間體的SN2類型取代反應(yīng)，實現(xiàn)了一系列β-甘露糖和β-鼠李糖分子的高立體選擇性合成（圖2, 3）。值得一提的是，THF通常用于調(diào)控α-糖苷鍵的構(gòu)建，該工作突破了溶劑調(diào)控糖苷化反應(yīng)的傳統(tǒng)認知，揭示了添加劑調(diào)控糖苷鍵立體化學(xué)的新可能。

圖2.THF調(diào)控的β-甘露糖糖苷化反應(yīng)

圖3.THF調(diào)控的β-鼠李糖糖苷化反應(yīng)

底物測試結(jié)果表明，對于甘露糖給體，無論是在4位引入Bz或TBS，還是在6位引入Nap保護基，都可以保持糖苷化反應(yīng)的高β-選擇性。對于葡萄糖型，糖醛酸型，半乳糖型的受體也有著優(yōu)異的立體選擇性表現(xiàn)。另外，他們也將該方法應(yīng)用于二糖受體，高收率高選擇性地合成了三糖產(chǎn)物。對于鼠李糖型的給體，該方法也展現(xiàn)了較好的適用性。

對比實驗表明，反應(yīng)的立體選擇性與THF的參與作用有關(guān)。DFT計算結(jié)果顯示，α-構(gòu)型和β-構(gòu)型的THF參與中間體發(fā)生糖苷化的能壘十分接近。而α-構(gòu)型參與中間體的生成速度更快，進而導(dǎo)致β-構(gòu)型糖苷化產(chǎn)物占據(jù)優(yōu)勢。（圖4）。

圖4.THF參與中間體相關(guān)反應(yīng)路徑的吉布斯自由能計算

綜上，該項研究提供了一種簡便高效的β-D-甘露糖苷鍵和β-L-鼠李糖苷鍵構(gòu)建新方法。近日，該工作以“Stereoselective β-Mannosylation and β-Rhamnosylation Through the Modulation of Tetrahydrofuran”為題在CCS Chemistry（https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506750）發(fā)表。

國科大杭州高等研究院化材學(xué)院博士后楊馥竹和重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院王亞楠同學(xué)為論文共同第一作者，重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院白若鵬副教授，上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院朱大鵬副研究員，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所俞飚研究員為共同通訊作者；杭高院為第一署名和通訊單位。該工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市科委和上海交通大學(xué)的經(jīng)費支持。

來源：HIASChem