國科大杭州高等研究院化學與材料科學學院俞飚教授工作室以四氫呋喃（THF）作為立體化學調控劑，以HNTf2為促進劑，實現(xiàn)了甘露糖和鼠李糖三氟乙酰亞胺酯給體的高β-選擇性糖苷化反應。該方法既無需預先在底物上引入立體導向基團，也無需使用單一構型給體，以簡便高效的方式實現(xiàn)了挑戰(zhàn)性的甘露糖與鼠李糖β-糖苷鍵的立體選擇性構建。（圖1）

圖1.四氫呋喃調控的甘露糖與鼠李糖的β選擇性糖苷化

以β-D-甘露糖苷鍵和β-L-鼠李糖苷鍵為代表的1,2-cis β-糖苷鍵的立體選擇性構建是糖化學的經(jīng)典難題。這是由于這兩種糖的C2位取代基處于直立位置，立體電子效應傾向于誘導形成α-糖苷鍵；而1，2-cis的構型也讓鄰基參與策略無法適用。目前，這類糖苷鍵的構建策略主要有兩類，一是通過氫鍵或弱共價鍵引導受體的親核進攻，二是利用立體翻轉的SN2類型糖苷化反應從單一的α-構型糖基給體轉化得來。此次，俞飚實驗室使用四氫呋喃（THF）作為參與試劑，通過α-構型的THF參與中間體的SN2類型取代反應，實現(xiàn)了一系列β-甘露糖和β-鼠李糖分子的高立體選擇性合成（圖2, 3）。值得一提的是，THF通常用于調控α-糖苷鍵的構建，該工作突破了溶劑調控糖苷化反應的傳統(tǒng)認知，揭示了添加劑調控糖苷鍵立體化學的新可能。

圖2.THF調控的β-甘露糖糖苷化反應

圖3.THF調控的β-鼠李糖糖苷化反應

底物測試結果表明，對于甘露糖給體，無論是在4位引入Bz或TBS，還是在6位引入Nap保護基，都可以保持糖苷化反應的高β-選擇性。對于葡萄糖型，糖醛酸型，半乳糖型的受體也有著優(yōu)異的立體選擇性表現(xiàn)。另外，他們也將該方法應用于二糖受體，高收率高選擇性地合成了三糖產(chǎn)物。對于鼠李糖型的給體，該方法也展現(xiàn)了較好的適用性。

對比實驗表明，反應的立體選擇性與THF的參與作用有關。DFT計算結果顯示，α-構型和β-構型的THF參與中間體發(fā)生糖苷化的能壘十分接近。而α-構型參與中間體的生成速度更快，進而導致β-構型糖苷化產(chǎn)物占據(jù)優(yōu)勢。（圖4）。

圖4.THF參與中間體相關反應路徑的吉布斯自由能計算

綜上，該項研究提供了一種簡便高效的β-D-甘露糖苷鍵和β-L-鼠李糖苷鍵構建新方法。近日，該工作以“Stereoselective β-Mannosylation and β-Rhamnosylation Through the Modulation of Tetrahydrofuran”為題在CCS Chemistry（https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506750）發(fā)表。

國科大杭州高等研究院化材學院博士后楊馥竹和重慶大學化學化工學院王亞楠同學為論文共同第一作者，重慶大學化學化工學院白若鵬副教授，上海交通大學轉化醫(yī)學研究院朱大鵬副研究員，中國科學院上海有機化學研究所俞飚研究員為共同通訊作者；杭高院為第一署名和通訊單位。該工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委和上海交通大學的經(jīng)費支持。

來源：HIASChem