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4-二甲氨基吡啶

【英文名稱】4-(Dimethylamino)pyridine

【分子量】122.17

【CA登錄號(hào)】[1122-58-3]

【縮寫和別名】4-DMAP, DMAP

【物理性質(zhì)】mp 111~114 oC，pKa = 9.65 (20℃)；溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，例如：甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯等，微溶于水。

【制備和商品】 商品試劑為無(wú)色固體，國(guó)內(nèi)外試劑公司均有銷售。實(shí)驗(yàn)室通過(guò)4-取代(Cl, OPh, SO3H, OSiMe3) 吡啶與二甲基胺共熱來(lái)制備。

【注意事項(xiàng)】該試劑比較穩(wěn)定，可在室溫下儲(chǔ)存。對(duì)皮膚有刺激性和腐蝕性。

4-二甲氨基吡啶(DMAP) 在有機(jī)化學(xué)中被定義為堿和堿性催化劑。主要用于催化有位阻的羥基的酰化反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)，也用于催化醇的硅醚化反應(yīng)，等等。DMAP 在有機(jī)化學(xué)中的催化性能已經(jīng)得到了詳細(xì)的綜述[1,2]。

羥基的?；磻?yīng)是有機(jī)化學(xué)中最重要和最頻繁的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)之一。很多情況下，使用?；噭┖陀袡C(jī)堿或者無(wú)機(jī)堿作為縛酸試劑可以方便地完成?；磻?yīng)。但是，當(dāng)含羥基的底物分子中帶有多個(gè)官能團(tuán)存在時(shí)，特別是一些對(duì)酸或者溫度敏感的官能團(tuán)存在時(shí)，需要反應(yīng)具有較高的選擇性和在溫和條件下進(jìn)行。由于DMAP分子中二甲氨基上氮原子攜帶的孤對(duì)電子與芳環(huán)發(fā)生共振而增加了吡啶環(huán)上氮原子的親核性。所以DMAP 作為一個(gè)?；D(zhuǎn)移試劑，比吡啶催化的?；磻?yīng)速度快103~105 倍。一般來(lái)講，DMAP 作為催化劑使用，催化用量在0.05~0.2mol 即可。多數(shù)DMAP 催化的反應(yīng)可以在室溫下數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)完成，并給出很高的產(chǎn)率(式1，式2)[3,4]。

在 DMAP 的催化下，羥基在縮合試劑作用下直接酯化反應(yīng)的速度和產(chǎn)率均得到顯著提高。對(duì)于復(fù)雜的底物分子，相應(yīng)地也提高了反應(yīng)的選擇性。文獻(xiàn)[5]報(bào)道的天然產(chǎn)物全合成路線中，四次用到了該反應(yīng) (式3，式4)[5,6]。

在 DMAP 的存在下，羥基的磷酸酯化、磺酸酯化和硅醚化反應(yīng)均得到顯著的催化效果。因此，許多在正常反應(yīng)條件下不能完成或者保護(hù)基會(huì)受到破壞的應(yīng)，在此條件下均給出滿意的結(jié)果 (式5~式7)[7~9]。

中科院蘭州化學(xué)物理研究所劉超教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合武漢大學(xué)戚孝天教授團(tuán)隊(duì)在《Angewandte Chemie International Edition》上發(fā)表了一種直接將羧酸還原為醛的新方法。在三氟甲磺酰基吡啶鎓鹽促進(jìn)下，室溫下利用頻哪醇硼烷快速可控的還原羧酸到醛。他們開創(chuàng)性的利用三氟甲磺?；拎ゆf鹽將羧酸轉(zhuǎn)化為?；拎ぶ虚g體，利用頻哪醇硼烷將?；拎ぶ虚g體還原為醛。并且他們通過(guò)理論研究表明，還原酰基吡啶中間體比醛需要更低的活化自由能。此方法條件溫和，易于操作，底物應(yīng)用范圍廣，底物手性保持不易消旋，此方法的另一個(gè)一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是可以用于連續(xù)流動(dòng)化學(xué)進(jìn)行規(guī)模化合成。

【Angewandte Chemie International Edition, 2023, 62, e202215168; doi.org/10.1002/anie.202215168】

參考文獻(xiàn)

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3. Nicolaou, K. C.; Fylaktakidou, K. C.; Monenschein, H.; Li, Y.; Weyershausen, B.; Mitchell, H. J.; Wei, H.; Guntupalli, P.; Hepworth, D.; Sugita, K. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15433.

4. Bonini, C.; Chiummiento, L.; Pullez, M.; Solladie, G.; Colobert, F. J. Org. Chem., 2004, 69, 5015.

5. Ramachandran, P. V.; Chandra, J. S.; Reddy, M. V. R. J. Org. Chem., 2002, 67, 7547.

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9. Burova, S. A.; McDonald, F. E. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 2495.

本文轉(zhuǎn)自：《現(xiàn)代有機(jī)合成試劑——性質(zhì)、制備和反應(yīng)》，胡躍飛等編著

相關(guān)反應(yīng)

一、

羥基羧酸利用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA; Shiina試劑)，催化量的縮合劑(DMAP, DMAPO, PPY, etc)和三級(jí)胺，在溫和的條件下進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯化的反應(yīng)。此反應(yīng)是東京理科大學(xué)的Isamu Shiina教授在1994年率先報(bào)道的，當(dāng)時(shí)是用路易斯酸催化反應(yīng)。后來(lái)又在2002年發(fā)表了在堿性條件下利用親核催化劑進(jìn)行酯化的方法。

二、

在DMAP催化下，以DCC為偶聯(lián)試劑的酯化方法。1978年Steglich首先提出【Angew. Chem. Int. Ed. 1978,17,522】，該方法條件溫和，可用于位阻大的或?qū)λ崦舾械孜锏孽セ?，適用于從叔丁醇制備叔丁酯。而傳統(tǒng)的Fischer酯化法（酸催化酯化）會(huì)導(dǎo)致叔丁醇消除。該法也可用于硫代酸酯的合成。

三、

該反應(yīng)最早是由日本九州大學(xué)的Masaru Yamaguchi在1979年報(bào)道的。

羧酸和2,4,6-三氯苯甲酰氯作用生成混酐使羧酸得以活化，繼而在DMAP的催化下與醇反應(yīng)生成酯。該反應(yīng)既可以用于普通酯的生成，也可以用于內(nèi)酯的生成。對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯的生成尤為有效，所以在現(xiàn)代天然產(chǎn)物全合成研究中得到非常廣泛的應(yīng)用。

四、

五、

TBDPSCl，DMAP,吡啶（或三乙胺），此條件可以選擇性的保護(hù)伯醇。

六、

利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應(yīng)用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應(yīng)用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用DMAP催化效果不好時(shí)，可采用4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比DMAP高千倍左右。

七、

Ms基和Ts基保護(hù)時(shí)的機(jī)理不同，為了高效的生成活性中間體，使用各種性質(zhì)不同的堿基。即，一般Ms保護(hù)時(shí)用三乙胺、Ts保護(hù)時(shí)用吡啶（或DMAP-三乙胺）。

芳香胺由于其親核性較弱，一般反應(yīng)需要加入催化劑，另外對(duì)于伯胺，通過(guò)DMAP的使用可以上兩個(gè)Boc。