在癌癥免疫治療最棘手的難題中，“免疫冷腫瘤”一直像一塊難啃的硬骨頭。它們 T 細(xì)胞少、反應(yīng)弱、對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑也常常無動(dòng)于衷。但研究者們逐漸發(fā)現(xiàn)事情并沒那么簡(jiǎn)單——很多冷腫瘤并不是沒有 T 細(xì)胞，而是這些 T 細(xì)胞根本“不知道該打誰”。它們狀態(tài)良好，卻因?yàn)槿狈ψR(shí)別信號(hào)而在腫瘤邊上“圍觀”；與此同時(shí)，腫瘤內(nèi)部又被一群免疫抑制性巨噬細(xì)胞占據(jù)，像一支“腫瘤守衛(wèi)隊(duì)”，不斷給免疫系統(tǒng)踩剎車?？此票Τ渥悖瑓s組織不起一支有效的戰(zhàn)斗隊(duì)伍。因此，一個(gè)關(guān)鍵問題被擺上臺(tái)面：能不能讓旁觀者T 細(xì)胞加入戰(zhàn)斗？又能不能把巨噬細(xì)胞從“剎車片”變成“助攻手”？

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科楊帆研究員、莊光磊研究員和狄文教授團(tuán)隊(duì)在

Nature Biomedical Engineering

高親和力的 B7H3 負(fù)責(zé)精準(zhǔn)鎖定腫瘤；CD3 被“藏”在分子內(nèi)部，只有當(dāng)抗體成功靠近腫瘤時(shí)才被 T 細(xì)胞觸及，避免誤激活；而低親和力的 PD-L1 模塊既保證安全性，又為局部細(xì)胞互動(dòng)留下調(diào)控空間。這種結(jié)構(gòu)使抗體在腫瘤中像一座動(dòng)態(tài)信號(hào)橋，讓本來互不相干的細(xì)胞形成短暫而高效的免疫聯(lián)盟。

真正令人意外的突破來自機(jī)制解析——研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) PD-L1 在這支抗體中發(fā)揮的作用，完全超出了傳統(tǒng)免疫抑制靶點(diǎn)的范疇。它不再是被阻斷的“剎車”，而是在多特異結(jié)構(gòu)共同作用下被“重新功能化”，成為拉近 PD-L1? 巨噬細(xì)胞與活化 T 細(xì)胞的重要樞紐。當(dāng)這個(gè)微型互作界面形成后，T 細(xì)胞釋放的 IFN-γ 會(huì)直接促使巨噬細(xì)胞發(fā)生重編程，從抑制者轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖叽龠M(jìn)者，并源源不斷地產(chǎn)生IL-15；IL-15 又反過來讓 T 細(xì)胞保持增殖、活性與殺傷，從而構(gòu)建出一個(gè)自我放大的免疫循環(huán)。

更巧的是，IFN-γ還會(huì)進(jìn)一步提升周圍巨噬細(xì)胞的PD-L1 表達(dá)，讓更多細(xì)胞被納入?yún)f(xié)同體系。依托這一新機(jī)制，即便在T 細(xì)胞數(shù)量極少的冷腫瘤中，這支抗體也能讓少量T 細(xì)胞發(fā)動(dòng)持續(xù)而強(qiáng)勁的抗腫瘤攻勢(shì)。更重要的是，該策略在多種人源化體外模型與人源化小鼠中均導(dǎo)致顯著腫瘤退縮甚至完全清除；為了推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化，團(tuán)隊(duì)還基于跨癌種的體外藥效數(shù)據(jù)與轉(zhuǎn)錄組特征，構(gòu)建了機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型——可以預(yù)判哪些患者會(huì)從這種多特異性抗體中獲益，為未來臨床試驗(yàn)奠定了精準(zhǔn)篩選基礎(chǔ)。

綜上，這項(xiàng)工作從腫瘤免疫生態(tài)的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過結(jié)構(gòu)化、多層級(jí)的抗體設(shè)計(jì)重新激活旁觀者T 細(xì)胞、重塑巨噬細(xì)胞功能，為長(zhǎng)期困擾臨床的免疫冷腫瘤提供了創(chuàng)新意義的新型治療策略，也為下一代多特異性免疫藥物的研發(fā)指明了方向。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科、上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊帆研究員、莊光磊研究員、狄文教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)張繼偉研究員以及禮進(jìn)生物王結(jié)義博士為本文共同通訊作者；仁濟(jì)醫(yī)院楊昌瑞、郭珊妮、葉凱雁和丁一宗為共同第一作者。此外，仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科殷霞教授、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院婦瘤科向禮兵教授、復(fù)旦大學(xué)趙興明教授、楊禹丞研究員等也為本項(xiàng)研究做出重要貢獻(xiàn)。

楊帆課題組長(zhǎng)期聚焦腫瘤免疫微環(huán)境與精準(zhǔn)免疫治療(https://www.xmol.com/groups/FanYLab)，致力于解析空間免疫生態(tài)的多細(xì)胞調(diào)控機(jī)制并開發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的免疫藥物。團(tuán)隊(duì)誠(chéng)摯招聘博士后：對(duì)腫瘤微環(huán)境，免疫治療及藥物開發(fā)感興趣，具有免疫學(xué)，生物信息學(xué)等學(xué)科背景優(yōu)先。簡(jiǎn)歷投遞：fanyangforever@gmail.com

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41551-025-01569-4

DOI：10.1038/s41551-025-01569-4

來源 | 上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科

編輯 | 木白

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