前幾日，Nature 公布了 2025 年度科學相關十大人物榜單，匯集對今年科學界重要發(fā)現(xiàn)、發(fā)展趨勢有舉足輕重作用的人物。

值得一提的是，榜單中首次納入了一位身份為「患者」的人物。更特別的是，這位患者年僅一歲出頭。

圖源：Nature

然而，他的經(jīng)歷非比尋常：一出生即患有極其罕見的致命遺傳病，一群頂尖學者借助全球最尖端的醫(yī)療技術，為他量身定制開發(fā)出全球唯一的療法，不僅成功拯救了他的生命，還推動相關政府機構制定全新的監(jiān)管路線圖。

他就是全球首例接受個性化 CRISPR 基因療法的患者——KJ Muldoon。

患兒情況

患兒名叫KJ Muldoon，患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥，這是一種遺傳代謝病，迄今全球公開報告病例僅數(shù)百人。

攜帶相關基因突變者可能在任何年齡段發(fā)病，出現(xiàn)不同程度的高氨血癥、代謝性腦病及肝病。其中，新生兒期就發(fā)病的人，病情多進展迅速，病死率高，50%者無法活到成年。

2024年8月，KJ Muldoon出生的第二天，就出現(xiàn)了嗜睡、呼吸窘迫、肌肉僵硬等癥狀。他的胳膊若被抬起，松開后就會顫抖著垂落到身體一側。血檢提示，他體內的氨含量達到危險水平。

一周不到，基因測序結果出來了。醫(yī)學團隊確認KJ Muldoon攜帶源自父母雙方的基因突變，診斷為CPS1缺乏癥。

別無選擇，基因編輯療法獲FDA一周批準

過往，針對該病的治療方案極有限，僅僅是嚴格控制蛋白質攝入；服用藥物、接受透析，去除體內不斷積聚的氨；以及根據(jù)病情、做肝移植。5個月大時，KJ Muldoon被列入肝移植名單。據(jù)美國相關規(guī)定，患兒滿1歲或達到一定體重，才能做此類手術。

但KJ Muldoon很可能等不到，因為他的情況非常兇險，即使攝入微量蛋白質，也會導致血液中氨濃度激增。每經(jīng)歷1小時高血氨狀態(tài)，大腦就會遭受不可逆損傷。

在這種情況下，負責患兒的醫(yī)生費城兒童醫(yī)院（CHOP）代謝病專家Rebecca Ahrens-Nicklas幾天后聯(lián)系了基因治療先驅Kiran Musunuru（Verve Therapeutics聯(lián)合創(chuàng)始人）尋求幫助。在這一背景下，一個跨學科，跨越多家技術公司的團隊成立了。此次研究由NIH直接資助，Acuitas Therapeutics提供LNP技術、Integrated DNA Technologies提供gRNA合成、Aldevron負責mRNA生產(chǎn)。

研究團隊很早就與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）溝通，“他們意識到這是一個特殊情況”。Musunuru說，“KJ當時病情極其危重，常規(guī)流程已來不及。當他6個月大時，我們正式向FDA提交了申請，僅一周就獲得批準。”

2025年2月，6個月大的KJ接受了低劑量治療，隨后在3月和4月接受了更大劑量治療。目前他已能在減少其他藥物用量的情況下，攝入更多蛋白質。

業(yè)內看法：為罕見病治療提供了新思路

在近日召開的新聞發(fā)布會上，美國費城兒童醫(yī)院的Rebecca Ahrens-Nicklas表示，這是首次為個體患者設計針對致病突變的基因編輯治療方法?！八扬@現(xiàn)出一些早期獲益跡象，但目前判斷治療效果為時尚早。”

研究團隊成員、美國賓夕法尼亞大學的Kiran Musunuru表示，他們盡快公布細節(jié)是希望能夠激勵同行?！昂敛豢鋸埖卣f，這就是醫(yī)學的未來?！彼a充說，“這是將基因編輯療法應用于治療各類罕見遺傳病的第一步。目前這些疾病幾乎沒有任何在研療法?！?/p>

然而，個性化治療成本可能更高。Musunuru表示無法給出KJ治療的確切費用，因為相關公司承擔了大部分成本，但他相信價格會下降。“隨著技術進步，規(guī)模效應將顯現(xiàn)，預計成本將降低幾個數(shù)量級。”

此前個性化基因療法發(fā)展受阻，部分原因是監(jiān)管機構將針對同一基因不同突變的療法視為獨立產(chǎn)品，要求企業(yè)每次都要重新走審批流程。但當前監(jiān)管趨勢轉向平臺化審批，即對某種疾病的治療方式給予整體批準，不論其針對的是哪種具體突變。英國遺傳病聯(lián)盟的Nick Meade表示：“KJ接受的基于平臺的CRISPR基因編輯療法，為治療最罕見的疾病提供了可擴展方案，終于讓數(shù)千家庭看到了曙光。”

針對這一事件，華大集團CEO、生物學博主尹燁也發(fā)表了自己的看法。

當9月大的馬爾多恩在病床上酣睡時，全世界的生物學家、醫(yī)學家、倫理學家都在屏息凝視。這個在襁褓中的嬰兒可能還不知道，自己正站在了人類對抗遺傳病的嶄新邊界上。

在這場身份學離當中，最令人動容的不僅僅是技術本身，他從確診到手劑的治療就是半年的時間，打破了一個傳統(tǒng)的藥物動輒10年的這樣的一個流程，科研團隊突破性的把氣胞建膜、動物實驗、生產(chǎn)工藝等環(huán)節(jié)能并行的全病性同步推進。

當定制藥物在情人節(jié)獲得批準的時候，這個特殊的禮物不僅承載著這個父母的殷切期盼，更驗證著科學功能起在倫理框架內的爆發(fā)式創(chuàng)新的可行性。

如今三個月過去了，治療數(shù)據(jù)顯示這位小患者的血壓濃度已經(jīng)回落到安全閾值，曾經(jīng)僵硬的四肢已經(jīng)開始能夠自由活動，雖然醫(yī)學團隊非常謹慎的不敢用治愈，但是我想這個結果已經(jīng)勝過了千言萬語。

這次治療也開創(chuàng)了多方資金共擔風險的創(chuàng)新模式，這為破解孤兒藥研發(fā)到上市的經(jīng)濟困局也給了一個新的思路。

當定制化的基因療法從科幻走進現(xiàn)實，我們也要警惕，這種技術商業(yè)化可能加劇的醫(yī)療資源不平等。在這場革命性的醫(yī)學案例中，我們既為馬爾頓的命運的轉折歡欣鼓舞，也要清醒的認識到前科技的雙刃劍本質。比如說大量的嬰兒如果都能定制了怎么辦？

結語：

KJ案例不僅代表了體內基因編輯技術突破，更是監(jiān)管創(chuàng)新與多學科協(xié)作的典范。從構建替代細胞模型、優(yōu)化堿基編輯器到加速審批，團隊在極短時間內實現(xiàn)“個體化療法從設計到臨床”的全流程驗證。盡管長期安全性和可推廣性還需要研究（此次個體案例花費超過100萬美元），此案例為罕見病基因治療提供了可復制的范式。

新浪醫(yī)藥綜合自創(chuàng)新藥、中國科學報、生物制藥小編

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