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在乙酰膽堿受體抗體陽性（AChR Ab+）的全身型重癥肌無力（MG）中，補體的過度激活一直被認為是主要病理驅(qū)動因素[1]。近年來，隨著補體抑制劑類藥物在臨床中的廣泛應用，深入了解補體在AChR-Ab+ MG中的作用至關(guān)重要。本文將深入討論補體在AChR-Ab+ MG 病理機制中的最新發(fā)現(xiàn)。

AChR結(jié)構(gòu)及MG致病機制

受體結(jié)構(gòu)

乙酰膽堿受體（AChR）為異源五聚體，包含2個α亞基，1個β、δ及γ亞基（胎兒型）或ε亞基（成人型）。分布于神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜上，是乙酰膽堿介導肌肉纖維動作電位的關(guān)鍵受體[1]。

抗體靶點

MG中的抗AChR抗體大多為多克隆抗體，至少一半針對AChR-α亞基N端的主要免疫原區(qū)（MIR）。MIR是依賴構(gòu)象的抗原表位，抗-MIR抗體可通過結(jié)合相鄰受體的α亞基促進AChR聚集[1]。

某些抗AChR抗體直接結(jié)合于受體的關(guān)鍵部位，阻斷ACh與AChR結(jié)合，抑制神經(jīng)沖動正常傳導，影響肌肉收縮，進而導致肌肉無力和疲勞?？?AChR 抗體還可使 AChR 通道關(guān)閉減慢，導致 AChR 脫敏，并形成異常的微弱的終板電流，這一電流不足以達到引發(fā)肌纖維動作電位的閾值，從而影響肌肉收縮[1]。

事實上，大多數(shù) MG 自身抗體并不阻斷 ACh 與其結(jié)合位點的結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，處于緩解期的 MG 患者的抗體水平可能更高，而重癥患者則主要是由于AChR 丟失以及接頭褶破壞。

抗 AChR 自身抗體及其二價 F(Ab′)2 片段具有調(diào)節(jié)而非阻斷 AChR 的能力，MG 中的抗原調(diào)節(jié)活性與抗體滴度相關(guān)。自身抗體通過與 MIR 結(jié)合并誘導 AChR 交聯(lián)，加速了 AChR 的自然降解周期，隨后自身抗體-受體復合物被內(nèi)化并經(jīng)溶酶體降解，因此減少了神經(jīng)肌肉接頭處的 AChR 密度[1]。

阻斷型與結(jié)合型MG抗體究竟是與具有較高或較低激動劑親和力的不同乙酰膽堿受體位點結(jié)合，以及這兩類抗體是否通過協(xié)同作用對乙酰膽堿受體產(chǎn)生功能性影響，仍有待進一步研究明確[1]。

補體介導的MG病理機制過程

有研究評估了AChR-Ab+ MG患者血漿和活檢組織中補體活化產(chǎn)物及調(diào)節(jié)因子的水平，并證實了補體系統(tǒng)激活是AChR-Ab+ MG病理過程中的關(guān)鍵[1]。

圖1 AChR-Ab+全身型重癥肌無力中的補體系統(tǒng)

在MG患者中，補體系統(tǒng)可以通過多種途徑被激活，從而導致神經(jīng)肌肉接頭的損傷。在經(jīng)典途徑（CP）中，C1q可以與附著在AChR上的自身抗體結(jié)合，或者與神經(jīng)肌肉接頭處存在的免疫復合物結(jié)合。無論是自發(fā)的還是由免疫復合物觸發(fā)的C3水解，都會進一步激活旁路途徑（AP）。經(jīng)典途徑的激活會導致肌膜被C4b和C3b覆蓋。C4b和C3b是攜帶CR1和CR2的淋巴細胞的強效激活劑，這會進一步加劇免疫反應。無論是通過經(jīng)典途徑還是旁路途徑，都會釋放C3a（C3裂解產(chǎn)物）和C5a（C5裂解產(chǎn)物）。這些裂解產(chǎn)物可以與帶有C3a和C5a受體的免疫細胞相互作用，進一步引發(fā)炎癥反應。經(jīng)典途徑和旁路途徑都會參與膜攻擊復合物（MAC）的形成。MAC由C5b、C6、C7、C8和C9組成，是導致神經(jīng)肌肉接頭損傷的關(guān)鍵因素[1]。

限制補體激活與降低AChR Ab滴度以抑制MG

補體抑制劑治療的優(yōu)勢

• 選擇性阻斷破壞性通路：選擇性阻斷補體系統(tǒng)的破壞性終端通路，同時保留上游補體機制，可以確保生理上補體系統(tǒng)對抗感染的保護作用，并可能有助于MG中免疫復合物的清除。C3 的激活可通過 CR1 受體細胞介導免疫復合物清除，輔助其溶解以防止沉淀，而沉淀的免疫復合物（尤其是 IgG1 或 IgG3 抗體形成的）對多種組織都有病理影響，可在實驗性自身免疫性重癥肌無力（EAMG）和人類退化的接頭褶中檢測到，部分 MG 患者在肢體肌肉終板處也檢測到了IgG、C3 和 C9 [1]。

• 減少對免疫抑制的需求：真實世界研究表明，接受補體 C5 抑制劑治療的 AChR-Ab+ gMG 患者癥狀持續(xù)改善，并減少了對糖皮質(zhì)激素的需求[1]。

與其他治療方法的比較

血漿置換可從血清中清除 MG 自身抗體，對危象的癥狀緩解至關(guān)重要，但療效短暫（約 6 周），癥狀在自身抗體水平恢復到基線時復發(fā)[2]。靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）及其他免疫抑制療法，如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等，可調(diào)節(jié)自身抗體水平并間接調(diào)節(jié)補體依賴性損傷，但無法阻斷殘留的自身抗體結(jié)合神經(jīng)肌肉接頭，也無法抑制抗體非依賴性的替代通路的潛在激活，且對替代通路激活無效[3]。

特殊情況

• 補體激活機制：在血清抗體陰性的MG患者中，可能的原因并非是患者體內(nèi)產(chǎn)生了自身抗體，而是由于免疫復合物的清除不完全，導致補體系統(tǒng)被激活并引發(fā)損傷。此外，也有可能是存在一些尚未被發(fā)現(xiàn)的自身抗體，它們靶向神經(jīng)肌肉接頭的突觸部位，從而引發(fā)疾病。另一種可能性是，目前的抗體檢測方法靈敏度不夠，無法檢測到那些水平較低的循環(huán)抗體[1]。

• 補體抑制劑作用機制：針對AChR抗體陽性MG的終末補體通路進行干預，可能在MAC形成之外調(diào)控疾病進程。Zilucoplan 以高親和力特異性結(jié)合人補體C5，競爭性抑制C5與C3b的結(jié)合，同時阻斷C5轉(zhuǎn)化酶對C5的裂解及MAC即C5b9的組裝[4]。依庫珠單抗可以激活細胞內(nèi)的抗氧化通路，幫助清除體內(nèi)的氧化應激產(chǎn)物，減少氧化損傷；還可以促進膽固醇的轉(zhuǎn)移，幫助維持細胞膜的穩(wěn)定性和功能；通過激活細胞解毒相關(guān)的功能通路，減少細胞內(nèi)炎癥介質(zhì)（如白三烯）的產(chǎn)生[5]。

結(jié)語

補體在 MG 病理學中起著至關(guān)重要的作用，特別是MAC的形成，會導致神經(jīng)肌肉接頭的破壞。這種破壞是MG患者出現(xiàn)肌肉無力和疲勞的主要原因之一。C5抑制劑等補體靶向藥物能夠有效阻斷膜攻擊復合物的形成，顯著減輕神經(jīng)肌肉接頭的炎癥和損傷，為部分患者帶來持久改善，并減少對糖皮質(zhì)激素等全身免疫抑制劑的依賴。

參考文獻：

[1]Michailidou I, Patsiarika A, Kesidou E, et al. The role of complement in the immunopathogenesis of acetylcholine receptor antibody-positive generalized myasthenia gravis: bystander or key player?. Front Immunol. 2025;16:1526317. Published 2025 Apr 15.

[2]Guptill JT, Juel VC, Massey JM, et al. Effect of therapeutic plasma exchange on immunoglobulins in myasthenia gravis. Autoimmunity. (2016) 49:472–9.

[3]Stascheit F, Chuquisana O, Keller CW, et al. Complement activation profiles in anti-acetylcholine receptor positive myasthenia gravis. Eur J Neurol. (2023) 30:1409–16.

[4]Tang GQ, Tang Y, Dhamnaskar K, et al. Zilucoplan, a macrocyclic peptide inhibitor of human complement component 5, uses a dual mode of action to prevent terminal complement pathway activation. Front Immunol. (2023) 14:1213920.

[5]Nelke C, Schroeter CB, Stascheit F, et al. Eculizumab treatment alters the proteometabolome beyond the inhibition of complement. JCI Insight. (2023) 8:e169135.

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