聯(lián)合國艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，截至2025年，全球約有3990萬人感染艾滋病病毒（HIV），每年因HIV相關(guān)疾病死亡的人數(shù)達(dá)63萬。為征服艾滋病，各國科學(xué)家一直不遺余力地在藥物和疫苗兩個(gè)主流方向上努力創(chuàng)新，且不斷取得進(jìn)展。

近日，中國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》旗下期刊《分子療法》上發(fā)表的最新研究成果為攻克艾滋病帶來了新希望，未來或能通過靜脈注射方式實(shí)現(xiàn)艾滋病的功能性治愈。那么，這項(xiàng)技術(shù)有哪些創(chuàng)新之處？攻克艾滋病還有哪些有價(jià)值的突破方向？我們請科普作者張?zhí)锟眮碚f一說。

（1）基因療法開辟“外泌體”新通道

大多數(shù)HIV是通過與CCR5（一種細(xì)胞膜蛋白）結(jié)合來感染宿主細(xì)胞的，但是，有少數(shù)人攜帶CCR5Δ32，即一種先天具有抵御艾滋病病毒能力、自雙親遺傳的突變基因。CCR5Δ32有32個(gè)堿基缺失，使CCR5與HIV不能有效結(jié)合，從而阻止病毒侵襲人體健康細(xì)胞。

目前，全球僅有的7例HIV治愈病例都是通過移植含有CCR5Δ32的造血干細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)治愈的，他們被稱為“柏林病人”“倫敦病人”“杜塞爾多夫病人”“紐約病人”“希望之城病人”“日內(nèi)瓦病人”“柏林病人2”。不過，由于只有10%的歐洲人群中帶有CCR5變異基因（亞洲、非洲人群攜帶率更低），進(jìn)行基因移植需要配型且有副作用，因此這一療法很難成為常規(guī)療法。

現(xiàn)在，中國武漢科技大學(xué)顧潮江教授團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，研發(fā)了一種基于工程化外泌體靶向遞送系統(tǒng)的基因療法，稱為EMT-Cas12a療法，即用外泌體搭載Cas12a（一種能摧毀DNA病毒的物質(zhì)），進(jìn)入細(xì)胞后精準(zhǔn)找到HIV，然后剪斷病毒的DNA鏈，實(shí)現(xiàn)功能性治愈。功能性治愈是指通過治療使疾病癥狀消失、生理功能恢復(fù)正常，但體內(nèi)可能仍存在少量病毒或異常細(xì)胞，需長期監(jiān)測和管理以維持穩(wěn)定狀態(tài)。

中國研究團(tuán)隊(duì)主要利用了兩種新技術(shù)，一是外泌體，二是新型基因剪刀。

外泌體是細(xì)胞外囊泡，廣泛分布于血液、唾液和膽汁等體液中，可以攜帶核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等物質(zhì)。生物體的絕大多數(shù)細(xì)胞都可以分泌外泌體，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí),外泌體在維持細(xì)胞內(nèi)通訊、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞間物質(zhì)傳遞和調(diào)節(jié)等功能中有重要作用，而研究人員最看重的是物質(zhì)傳遞的功能。

很多藥物進(jìn)入人體發(fā)揮作用，都是需要搭載“交通工具”的。比如，蛋白質(zhì)類藥物（如胰島素、干擾素和重組人促紅細(xì)胞生成素等）由于分子量大、穩(wěn)定性差、不能口服的缺點(diǎn)，需要生物運(yùn)載工具。為了讓蛋白質(zhì)類藥物順利到達(dá)靶器官或病灶，各種載體應(yīng)運(yùn)而生，包括脂質(zhì)體、聚合物囊泡、樹狀聚合物、無機(jī)納米粒等。但是，這些載體因高免疫原性（刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)）、低包封率和穩(wěn)定性差等特性，限制了它們的作用。外泌體恰好可以解決這些問題。它具有良好的生物相容性、高生物滲透性、低免疫原性、多樣化載荷能力、低毒性、較好的體內(nèi)穩(wěn)定性，以及能夠穿透生物屏障等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為十分重要的納米載體，被應(yīng)用于蛋白質(zhì)類藥物靶向遞送和基因剪刀遞送。

（2）新基因剪刀靶向“殺毒”更精準(zhǔn)

中國研究團(tuán)隊(duì)希望利用外泌體來運(yùn)載基因剪刀，以切割受感染細(xì)胞中HIV的DNA鏈條，阻止病毒的復(fù)制，從而治療艾滋病。他們基于外泌體細(xì)胞轉(zhuǎn)移系統(tǒng)，研發(fā)出一種外泌體介導(dǎo)的靶向CRISPR-Cas12a遞送系統(tǒng)。這種系統(tǒng)被稱為“EMT-Cas12a療法”。CRISPR是一種基因編輯技術(shù)，Cas是CRISPR關(guān)聯(lián)蛋白，能對DNA病毒和質(zhì)粒的免疫反應(yīng)起到偵測及摧毀作用，因此二者合稱為CRISPR-Cas系統(tǒng)。國際上較早發(fā)現(xiàn)的CRISPR-Cas9系統(tǒng)被稱為第三代基因編輯工具（基因剪刀），比第一代和第二代依賴蛋白質(zhì)的基因剪刀（如鋅指核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶）更簡便、準(zhǔn)確和高效。相比之下，EMT-Cas12a是一種更先進(jìn)的基因剪刀，靶向切割能力更強(qiáng)，更高效、更精確。

HIV主要攻擊人體的CD4+T細(xì)胞（一種免疫T細(xì)胞）。它進(jìn)入CD4+T細(xì)胞后，會(huì)利用自帶的逆轉(zhuǎn)錄酶，將自身的RNA基因組逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA進(jìn)行復(fù)制，破壞CD4+T細(xì)胞，導(dǎo)致人體免疫功能受損，最終發(fā)展為艾滋病。而EMT-Cas12a能夠像狙擊手一樣瞄準(zhǔn)被HIV感染的CD4+T細(xì)胞，然后切割HIV的DNA。

為了剪除受感染細(xì)胞中HIV的DNA，同時(shí)還要避免這把基因剪刀傷害到其他健康的CD4+T細(xì)胞，中國研究團(tuán)隊(duì)在EMT-Cas12a表面附帶了靶向納米抗體Nb1，讓其定向?qū)ふ冶桓腥镜腃D4+T細(xì)胞。為了避免病毒逃逸，他們還設(shè)計(jì)了一種多重crRNA策略，靶向HIV-1B亞型（全球分布最廣的一種主要亞型）與中國HIV流行株共享的保守區(qū)域。

中國研究團(tuán)隊(duì)將crRNA與Cas12a mRNA一起包封在外泌體中，從而構(gòu)成了完整的EMT-Cas12a。體外細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)均顯示，無論HIV處于活性復(fù)制期還是潛伏休眠期，EMT-Cas12a這把基因剪刀都能將HIV的雙鏈DNA切斷，使病毒的DNA難以修復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)功能性治愈。目前，中國研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)著手人體試驗(yàn)，如果結(jié)果與動(dòng)物試驗(yàn)相同，那么，攻克艾滋病又將擁有一把利器。

（3）國產(chǎn)“抗艾”疫苗已經(jīng)在路上

現(xiàn)階段，藥物和疫苗仍是抗擊艾滋病的兩個(gè)主流方向。

在包括中國科學(xué)家研發(fā)的基因剪刀EMT-Cas12a在內(nèi)的新基因療法沒有實(shí)際應(yīng)用之前，無論是雞尾酒療法、免疫細(xì)胞療法和已經(jīng)嘗試過的基因療法都不盡如人意。比如，雞尾酒療法只能最大限度地抑制病毒復(fù)制，提高患者的生活質(zhì)量和生存率，但無法根除病毒；免疫細(xì)胞療法僅能識(shí)別并清除病毒活性復(fù)制期的細(xì)胞，對潛藏病毒的細(xì)胞無效。

因此，利用疫苗是另一種應(yīng)對艾滋病的有效方式。但由于HIV的多變性，以及HIV表面有密集糖蛋白分子的保護(hù)，導(dǎo)致疫苗研發(fā)遲遲沒有突破。曾經(jīng)有多種疫苗進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)，最后都功虧一簣。

盡管如此，研究人員并未放棄對艾滋病疫苗的研發(fā)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織和美國國立衛(wèi)生研究院的最新統(tǒng)計(jì)，截至2025年6月，全球有74項(xiàng)HIV候選疫苗獲得不同程度的進(jìn)展，其中43項(xiàng)進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，20項(xiàng)介于1/2期臨床試驗(yàn)，8項(xiàng)介于2b/3期臨床試驗(yàn)，3項(xiàng)已獲得2期臨床數(shù)據(jù)。

這74項(xiàng)在研艾滋病疫苗的技術(shù)路線，可分為10種。其中，中國首個(gè)復(fù)制型天壇痘苗載體艾滋病疫苗已完成1期臨床試驗(yàn)，2期臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)中。結(jié)果顯示，該疫苗成功誘導(dǎo)了抗HIV的特異性抗體和T細(xì)胞應(yīng)答，且免疫記憶持續(xù)存在，同時(shí)安全性良好，48名受試者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。與此同時(shí)，國際上的胚系靶向疫苗GT1.1進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)也在健康成人中成功誘導(dǎo)了能抗御HIV的廣譜中和抗體，抗體至少可以持續(xù)6個(gè)月，其結(jié)構(gòu)與天然的廣譜中和抗體高度相似。

攻克艾滋病是一個(gè)漫長而充滿挑戰(zhàn)的歷程，自1983年首次明確HIV是艾滋病的元兇以來，科學(xué)家付出良多，每一次的技術(shù)突破都讓人們更加接近攻克的目標(biāo)。未來，通過藥物和疫苗技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新，以及預(yù)防措施的完善配合，相信人類終有一天將徹底終結(jié)艾滋病。

來源|北京日報(bào)客戶端