前言PREFACE

12月8日，生物醫(yī)藥公司Structure Therapeutics宣布其GLP-1受體靶向口服減肥藥aleniglipron的Ⅱ期臨床積極數(shù)據(jù)，其高劑量組患者36周體重降幅較安慰劑組多減輕15.3%，療效優(yōu)于禮來同類型藥物orforglipron。受此影響，Structure Therapeutics股價當(dāng)日暴漲102.5%，收于69.98美元，盤中創(chuàng)下歷史新高，也讓非肽類小分子GLP-1受體激動劑的研發(fā)進(jìn)展再度成為行業(yè)焦點。

aleniglipron臨床數(shù)據(jù)

PART 01

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核心Ⅱb期ACCESS研究

ACCESS研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量探索試驗，共納入230名肥胖或超重成年受試者，按3:1比例分配至活性藥物組與安慰劑組，以5mg起始劑量經(jīng)4周滴定后，分別采用45mg、90mg和120mg每日一次的目標(biāo)劑量。

36周試驗結(jié)果顯示，三個劑量組均達(dá)成主要療效終點及所有關(guān)鍵次要終點（p<0.0001）：45mg、90mg、120mg劑量組較基線體重平均降幅分別為9.0%、10.7%、12.1%，經(jīng)安慰劑校正后的平均降幅為8.2%、9.8%、11.3%。在次要終點上，120mg劑量組中86%的受試者體重減輕至少5%，70%的受試者減重超10%；同時藥物還可顯著改善受試者收縮壓和糖化血紅蛋白。

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探索性ACCESSII研究

ACCESSII研究進(jìn)一步探索120mg、180mg、240mg三個更高劑量的療效，共納入85名符合入組條件的受試者，同樣以5mg起始經(jīng)4周滴定至目標(biāo)劑量。

該研究44周持續(xù)試驗的預(yù)設(shè)36周分析數(shù)據(jù)顯示，三個高劑量組較安慰劑組均實現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著減重。120mg、180mg、240mg劑量組較基線體重平均降幅為13.1%、13.3%、14.2%，安慰劑校正后平均降幅達(dá)14.1%、14.4%、15.3%。分析師大衛(wèi)?賴辛格在報告中指出，經(jīng)過六個月治療，180mg和240mg兩個高劑量組的減重療效已優(yōu)于禮來的orforglipron，其中240mg組15.3%的安慰劑校正減重比例，成為本次臨床數(shù)據(jù)的核心亮點。

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安全性特征

aleniglipron的安全性與傳統(tǒng)GLP-1RA類藥物一致，最常見不良事件為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，且多出現(xiàn)于治療初期。所有活性藥物組的不良事件相關(guān)停藥率平均為10.4%，各劑量組停藥率區(qū)間為7.7%-13.3%。

值得一提的是，Structure Therapeutics測試的2.5mg低起始劑量顯著提升了藥物耐受性。在人體成分研究中，71名受試者以2.5mg起始每月滴定至120mg，初始2.5mg及后續(xù)5mg劑量階段無不良事件相關(guān)停藥；在ACCESS開放標(biāo)簽擴展研究中，雙盲階段接受安慰劑的受試者轉(zhuǎn)為2.5mg起始劑量滴定，8周數(shù)據(jù)顯示耐受性改善，無相關(guān)停藥案例。Structure首席執(zhí)行官雷蒙德?史蒂文斯還強調(diào)，高劑量組患者36周內(nèi)持續(xù)減重，未出現(xiàn)減重平臺期。

從研發(fā)歷程到多管線進(jìn)展

PART 02

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GLP-1療法的發(fā)展里程碑

GLP-1是腸道L細(xì)胞分泌的腸降血糖素家族多肽，可通過刺激胰島素分泌降低血糖，其受體廣泛分布于腦、心臟、腎臟等多器官，這一特性使其成為糖尿病與肥胖癥治療的重要靶點。

GLP-1療法的研發(fā)可追溯至1981年的角魚cDNA克隆研究，此后歷經(jīng)多個關(guān)鍵節(jié)點：1992年exendin-4被發(fā)現(xiàn)，2005年首款每日兩次給藥的GLP-1RA獲批，2010年實現(xiàn)每日一次給藥，2014年首款GLP-1RA/GIPRA雙靶點激動劑問世，2022年GLP-1類藥物在睡眠呼吸暫停、心力衰竭等代謝相關(guān)并發(fā)癥中取得Ⅲ期陽性結(jié)果，2024年首款GLP-1RA在肥胖人群中獲得心血管結(jié)局試驗（CVOT）陽性數(shù)據(jù)，而口服小分子GLP-1RA則是近年來該領(lǐng)域的重要研發(fā)分支。

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多款在研非肽類小分子GLP-1RA的臨床進(jìn)展

orforglipron：禮來旗下每日一次口服非肽類GLP-1RA，給藥劑量≥12mg時，在降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋白和肥胖患者體重上顯著優(yōu)于安慰劑或活性對照，且無需飲食飲水限制，其Ⅲ期臨床已獲積極數(shù)據(jù)，預(yù)計2026年有望獲FDA批準(zhǔn)。

CX11（VCT220）：每日一次口服制劑，雖半衰期較短（4.9±1.3小時），但高暴露量和低峰谷比降低了血藥濃度波動，治療16周可實現(xiàn)劑量依賴性減重，同時顯著降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT，降幅18.4%）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST，降幅10.4%）水平，其針對中國肥胖患者的Ⅲ期研究已于2024年11月啟動。

HRS-7535：Ⅰ期臨床展現(xiàn)良好安全性和藥代動力學(xué)特性，支持每日一次給藥，目前在肥胖合并2型糖尿病患者中的Ⅱ期試驗正在推進(jìn)，初步數(shù)據(jù)顯示其具備顯著減重效果。

此外，aleniglipron還通過獨特的偏向性G蛋白信號通路激活機制，有望減少受體脫敏，其Ⅱa期12周試驗也已驗證顯著減重效果與良好安全性。

潛力與挑戰(zhàn)并存

PART 03

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商業(yè)化與治療價值兼具

這類藥物的核心優(yōu)勢體現(xiàn)在兩方面：一是可及性與依從性，口服劑型突破了傳統(tǒng)肽類GLP-1RA的注射給藥局限，大幅提升患者用藥便捷性；二是商業(yè)化潛力，以aleniglipron為例，其已明確合成路徑，具備年產(chǎn)6000噸的工業(yè)化能力，理論可滿足超1.2億患者的治療需求，為大規(guī)模商業(yè)化落地奠定基礎(chǔ)。

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技術(shù)壁壘與數(shù)據(jù)缺口待突破

在生產(chǎn)端，存在合成工藝復(fù)雜、純度與穩(wěn)定性要求高、產(chǎn)業(yè)化技術(shù)難度大等問題；

在臨床端，長期安全性與有效性數(shù)據(jù)不足，尤其在肝功能、心血管及腎臟影響、免疫原性和藥物相互作用方面，缺乏系統(tǒng)性研究；

在監(jiān)管端，整體開發(fā)進(jìn)度與審批進(jìn)程滯后于傳統(tǒng)肽類制劑。

小分子賽道競爭升級

PART 04

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口服制劑全新競爭階段

Structure Therapeutics的aleniglipron憑借優(yōu)于禮來orforglipron的減重數(shù)據(jù)，為非肽類小分子GLP-1RA的研發(fā)注入強心劑，也印證了這類藥物在肥胖與糖尿病治療領(lǐng)域的巨大潛力。

未來隨著合成工藝優(yōu)化、長期臨床數(shù)據(jù)積累及監(jiān)管路徑清晰化，非肽類小分子GLP-1RA有望成為代謝疾病管理的重要補充，甚至在部分適應(yīng)證中實現(xiàn)治療突破，推動減肥藥賽道進(jìn)入口服制劑的全新競爭階段。