盡管吸煙是肺癌的主要危險因素，但全球有15%至20%的肺癌患者來自于“非吸煙人群”（定義為一生中吸煙少于100支的人）。全球范圍內(nèi)，非吸煙人群肺癌的絕對發(fā)病率正在上升，在女性尤其是亞裔女性中尤為常見。

從疾病特征到治療策略，這一龐大群體都與吸煙相關(guān)的肺癌有著明顯差異。近期，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）發(fā)表綜述，詳細闡述了非吸煙者罹患肺癌的危險因素、臨床表現(xiàn)、篩查和診治考量，以及預(yù)后等。

截圖來源：JAMA

隱匿的風(fēng)險：環(huán)境與遺傳

多種環(huán)境暴露是非吸煙者罹患肺癌的重要“隱形推手”。

• 氡氣：這是一種無色無味的放射性氣體，產(chǎn)生于巖石和土壤中鈾的衰變，被國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）列為I類致癌物。

• 空氣污染：2022年，全球約有20萬例肺腺癌歸因于環(huán)境空氣污染。PM2.5是已知的肺癌致病因素，可通過巨噬細胞浸潤和白細胞介素-1β的釋放促進腫瘤發(fā)生。新近一項涵蓋多個國家6799例肺癌（包括3615例非吸煙者肺癌病例）的報告顯示，PM2.5每增加1 μg/m3，EGFR驅(qū)動的肺癌發(fā)病率增加0.63/10萬人~1.82/10萬人。

• 其他環(huán)境微粒：石棉和二氧化硅也被IARC認(rèn)為是I類致癌物。

• 二手煙：一項納入62萬余人的系統(tǒng)評價顯示，暴露于二手煙的非吸煙者，其肺癌風(fēng)險增加了28%。據(jù)估計，2021年全球有近10萬人死于二手煙。

• 既往胸部放療：一項回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌治療期間接受放療的61萬余例患者中（吸煙狀況未知），有1.74%隨后發(fā)生肺癌。

遺傳因素同樣有影響。例如，一級親屬有肺癌史，會使得肺癌風(fēng)險增加約50%；5p15.33和3q28等區(qū)域存在低外顯率的種系變異，也與非吸煙者罹患肺癌的風(fēng)險增加相關(guān)。

獨特的腫瘤生物學(xué)特征

非吸煙者所患的肺癌，其腫瘤本身的生物學(xué)特征也呈現(xiàn)出獨特的一面。在病理類型上，約60%~80%為腺癌，而鱗癌（17%）和小細胞肺癌（8%）則相對少見。而吸煙者中約41%為鱗癌，24%為腺癌，17%為小細胞癌。

在分子層面，不吸煙的肺癌患者更常攜帶可用于靶向治療的驅(qū)動基因變異，如

EGFR

ALK

ROS1

HER2

RET

NTRK

NRG1

與之相對的是，非吸煙者肺癌的腫瘤突變負荷通常較低，這解釋了為何非吸煙者對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)通常不佳。

診斷與篩查挑戰(zhàn)

非吸煙者與吸煙者的臨床表現(xiàn)相似，常見癥狀包括咳嗽（34%）、氣短（29%）、胸痛（28%）和體重減輕（19%），無癥狀患者的比例也相似。

對于出現(xiàn)疑似肺癌胸部癥狀或胸部X線片顯示異常的患者，建議進行增強胸部CT檢查、活檢等以進一步評估，所有確診肺癌的患者均應(yīng)進行腦部影像學(xué)檢查，因為10%至25%的患者在確診時已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。所有非吸煙肺癌患者均應(yīng)進行分子檢測，以輔助制定靶向治療和免疫治療方案。

對于肺部結(jié)節(jié)性質(zhì)不明的患者，建議進行隨訪影像學(xué)檢查，超過95%的性質(zhì)不明肺部結(jié)節(jié)為良性，且小于6 mm的結(jié)節(jié)惡性概率低于1%。

圖片來源：123RF

在篩查推薦方面則尚缺乏統(tǒng)一建議。美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）目前并不推薦對非吸煙人群進行常規(guī)低劑量CT篩查。中國臺灣地區(qū)則于2022年啟動了肺癌早期檢測計劃，為有肺癌家族史的非吸煙人群（女性45-74歲、男性50-74歲）提供每兩年一次的低劑量CT掃描。中國臺灣地區(qū)一項針對55~75歲無癥狀但有風(fēng)險因素（一級親屬患有肺癌、被動吸煙或烹飪時通風(fēng)不良）的非吸煙人群的CT篩查研究顯示，有肺癌家族史的人群中，2.7%被診斷出新發(fā)肺癌，而無家族史人群中這一比例為1.6%，77.4%的肺癌患者在確診時處于I期。

目前，針對非吸煙者的肺癌篩查研究正在推進，基于血液生物標(biāo)志物的早期檢測技術(shù)也在探索中，以期在未來實現(xiàn)更早期、更便捷的肺癌診斷。

靶向治療造福非吸煙患者

肺癌的治療取決于腫瘤的分期、組織學(xué)類型和分子狀態(tài)，患者的身體狀況、合并癥和個人意愿，吸煙狀況并不影響治療方案。

對于可切除患者（I-III期），手術(shù)仍是首選。建議術(shù)后2~3年內(nèi)每6個月進行一次CT隨訪篩查，之后每年進行一次。

而對于攜帶特定驅(qū)動基因的患者，無論是否有吸煙史，靶向治療都明顯有效。免疫療法在治療非吸煙肺癌患者中的作用則尚不明確，非吸煙肺癌患者的反應(yīng)率通常較低。

以EGFR突變?yōu)槔?/strong>

• ADAURA試驗顯示，對于

  EGFR

  突變陽性的早期（IB-IIIA期）術(shù)后患者，相較于安慰劑，奧希替尼輔助治療2年時可將非吸煙者的疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險顯著降低77%，與吸煙者獲益程度相似（風(fēng)險降低90%）。

• LAURA試驗顯示，在不可切除的

  EGFR

  突變III期NSCLC患者中，與安慰劑相比，奧希替尼輔助治療將非吸煙者的疾病進展或死亡風(fēng)險降低78%，與吸煙者相似（風(fēng)險降低74%）。

• 對于晚期患者，F(xiàn)LAURA研究顯示，奧希替尼一線治療后中位總生存期達到38.6個月，優(yōu)于第一代口服EGFR-TKI；吸煙者和非吸煙者的疾病進展或死亡風(fēng)險分別降低52%和55%。

其他靶點的情況相似。在CROWN研究中，

ALK