許多腫瘤患者都深有體會(huì)：確診后，身體與心理的雙重壓力如影隨形。這些壓力是否會(huì)讓病情雪上加霜？

我院蘭平教授、何真主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)通過(guò)多年的臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究，在人群隊(duì)列及小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，慢性壓力與結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性。但這一發(fā)現(xiàn)始終缺乏明確分子與生物學(xué)基礎(chǔ)支持。壓力為何會(huì)讓腫瘤擁有更強(qiáng)侵襲力？為何壓力消除后，轉(zhuǎn)移仍持續(xù)？這些腫瘤研究領(lǐng)域懸而未決的科學(xué)難題，如今有了突破性解答。

近日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院蘭平教授、何真主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在國(guó)際消化學(xué)權(quán)威期刊Gut發(fā)表最新研究成果“Gut microbe alleviates stress-related cancer metastasis by oleic acid degradation”（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看），系統(tǒng)揭示慢性壓力導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的完整微生態(tài)機(jī)制鏈條。研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力會(huì)顯著降低腸道保護(hù)性益生菌Bifidobacterium animalis（動(dòng)物雙歧桿菌），導(dǎo)致關(guān)鍵脂質(zhì)分子油酸（OA）在體內(nèi)大量堆積，而油酸正是促進(jìn)癌細(xì)胞遷移、侵襲及遠(yuǎn)處定植的重要代謝驅(qū)動(dòng)因子。補(bǔ)充動(dòng)物雙歧桿菌，或者是攜帶其油酸水合酶的轉(zhuǎn)基因菌株，可顯著分解油酸、抑制壓力相關(guān)轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)為回答“壓力為何促轉(zhuǎn)移”給出了重要的證據(jù)，并提出了可直接走向臨床的新型干預(yù)策略——益生菌或工程菌預(yù)防癌轉(zhuǎn)移。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用小鼠慢性壓力模型模擬人類長(zhǎng)期受壓狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期受壓的小鼠出現(xiàn)了明顯更多的肺部和肝臟轉(zhuǎn)移灶。更令人意外的是，即使壓力解除、激素水平恢復(fù)正常，小鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移仍然持續(xù)增加，說(shuō)明壓力在體內(nèi)留下了“長(zhǎng)久的痕跡”。研究人員由此將目光轉(zhuǎn)向腸道菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)小鼠是無(wú)菌狀態(tài)或使用抗生素清除菌群后，壓力帶來(lái)的轉(zhuǎn)移現(xiàn)象完全消失，也就是說(shuō)，腸道微生物是壓力促使癌細(xì)胞擴(kuò)散的重要力量。

宏基因組測(cè)序進(jìn)一步揭示了核心菌種的變化：慢性壓力會(huì)顯著耗竭腸道中的動(dòng)物雙歧桿菌（B.animalis）。脂質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步解釋了其機(jī)制基礎(chǔ)。壓力狀態(tài)下，小鼠體內(nèi)油酸水平明顯升高，而在口服動(dòng)物雙歧桿菌后油酸得以恢復(fù)至正常水平。這說(shuō)明壓力導(dǎo)致動(dòng)物雙歧桿菌減少后，油酸無(wú)法被有效降解，因而在腸道及循環(huán)系統(tǒng)中累積，為癌細(xì)胞的遷移和侵襲提供了“燃料”。

更深入的機(jī)制研究顯示，動(dòng)物雙歧桿菌抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵在于其表達(dá)的油酸水合酶（OhyA），能將油酸轉(zhuǎn)化并降解，從源頭阻斷脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)的惡性行為。為了直接驗(yàn)證這一機(jī)制鏈條，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了表達(dá)OhyA的轉(zhuǎn)基因菌株。結(jié)果顯示，該轉(zhuǎn)基因菌株不僅能有效降低油酸水平，還能顯著抑制壓力誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移，即使在外源補(bǔ)充高油酸的情況下仍能發(fā)揮保護(hù)作用，進(jìn)一步證實(shí)了這一代謝通路在壓力相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移中的核心作用。

壓力究竟如何改變腸道微生態(tài)？研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力導(dǎo)致體內(nèi)皮質(zhì)酮水平長(zhǎng)期升高，而皮質(zhì)酮可直接重塑腸道環(huán)境。皮質(zhì)酮會(huì)改變腸黏膜上皮的代謝狀態(tài)，打破原有的微生態(tài)平衡，使動(dòng)物雙歧桿菌明顯減少。單獨(dú)給予皮質(zhì)酮即可重現(xiàn)菌群紊亂與動(dòng)物雙歧桿菌耗竭，證明壓力激素本身就是驅(qū)動(dòng)菌群變化的直接因素，反映出壓力可能通過(guò)“改寫腸道微生態(tài)”被身體長(zhǎng)期記錄。

更重要的是，這一機(jī)制在臨床中也得到驗(yàn)證。研究團(tuán)隊(duì)分析結(jié)直腸癌患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，高壓力狀態(tài)患者體內(nèi)動(dòng)物雙歧桿菌豐度明顯下降，油酸水平顯著升高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。這與動(dòng)物模型觀察完全一致，形成了從小鼠到人群的閉環(huán)證據(jù)，證實(shí)“壓力—菌群—脂肪酸—轉(zhuǎn)移”這一機(jī)制不僅存在于實(shí)驗(yàn)體系，更真實(shí)影響著腫瘤患者的病程與生活。

本研究首次完整揭示慢性壓力通過(guò)激素驅(qū)動(dòng)微生態(tài)失衡、改變脂質(zhì)代謝從而促進(jìn)腫瘤惡性行為的新機(jī)制，并提供了清晰可干預(yù)靶點(diǎn)。補(bǔ)充動(dòng)物雙歧桿菌、開(kāi)發(fā)工程菌療法，均有潛力成為未來(lái)臨床用于抗轉(zhuǎn)移的創(chuàng)新策略。未來(lái)，壓力管理不再僅依賴心理層面干預(yù)，而可能進(jìn)入“益生菌/代謝酶有藥可用”的精準(zhǔn)治療時(shí)代。這項(xiàng)發(fā)表于Gut的研究不僅回答了腫瘤研究領(lǐng)域長(zhǎng)期未解的問(wèn)題，更為癌癥防轉(zhuǎn)移治療提供了全新的、生物學(xué)邏輯明確的解決方案。未來(lái)，一株菌、一個(gè)酶，可能成為抵御心理壓力導(dǎo)致癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵武器，為患者帶來(lái)真正的深層獲益。

本研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金及廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等多個(gè)項(xiàng)目的支持。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院劉琛博士后、宮俊麗副研究員、羅展浩助理研究員、賴鵬碩士研究生為本文的第一作者，蘭平教授、何真主任醫(yī)師為本研究的通訊作者。

專家介紹

結(jié)直腸外科

蘭平 教授

二級(jí)教授、一級(jí)主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科學(xué)科帶頭人。

國(guó)務(wù)院特殊津貼獲得者、國(guó)之名醫(yī)“卓越建樹(shù)”獎(jiǎng)獲得者、衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專家、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目首席科學(xué)家、中山大學(xué)首屆名醫(yī)、“南粵百杰”人才、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、《中華胃腸外科雜志》主編、人衛(wèi)社五年制 本科《外科學(xué)》教材主編、美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)院委員（FACS）、英國(guó)皇家外科學(xué)院委員（FRCS）、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。

擅長(zhǎng)領(lǐng)域：從事結(jié)直腸外科臨床和教學(xué)工作30余年，擅長(zhǎng)低位直腸癌的保肛手術(shù)、局部晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌、克羅恩病并發(fā)癥以及潰瘍性結(jié)腸炎的手術(shù)治療。

研究方向：結(jié)直腸腫瘤篩查與防治；腸道菌群與腸道疾病的關(guān)系；炎癥性腸病、干細(xì)胞、多組學(xué)與腸道免疫微環(huán)境。

出診時(shí)間：周一上午（金融城院區(qū)）

結(jié)直腸外科六區(qū)

何真 主任醫(yī)師

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科六區(qū)主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?！叭梭w微生態(tài)與老年慢性疾病”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。國(guó)家高層次青年人才。

人民衛(wèi)生出版社八年制《外科學(xué)》配套教材《外科學(xué)實(shí)習(xí)指導(dǎo)》副主編，人民衛(wèi)生出版社《中國(guó)醫(yī)學(xué)教育PBL案例庫(kù)》常務(wù)編委，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)“十三五”規(guī)劃臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)第二輪器官-系統(tǒng)整合教材《消化系統(tǒng)與疾病》編委，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)教材《外科學(xué) 普通外科學(xué)》（第3版）編委。

擅長(zhǎng)領(lǐng)域：直腸癌、結(jié)腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病的規(guī)范化外科微創(chuàng)治療，尤其擅長(zhǎng)超低位直腸癌的微創(chuàng)保肛手術(shù)及炎癥性腸病的微創(chuàng)手術(shù)治療。

科研成果：以通訊作者（含共同）的論著發(fā)表于Nature, Gut, Cell Host & Microbe, Cell Discovery, Cancer Research, Advanced Materials, Advanced Science, Nature Communications, Molecular Therapy, Gut microbes, eBioMedicine, Cell reports等。

學(xué)術(shù)任職：中國(guó)健康促進(jìn)與教育協(xié)會(huì)消化道健康和功能康復(fù)分會(huì)副主任委員、廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌分會(huì)主任委員、廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)炎癥性腸病分會(huì)副主任委員等。

出診時(shí)間：周五上午（金融城院區(qū)）

責(zé)任編輯：劉山青

初審：張?jiān)慈?、戴希?/p>

審核：樂(lè)虞瑩、呂竹

終審：李文敏

審定發(fā)布：李漢榮