千等萬(wàn)等，RFdiffusion3（RF3）終于開(kāi)源！

作為業(yè)內(nèi)最受關(guān)注的通用蛋白質(zhì)模型之一，RFdiffusion3由諾貝化學(xué)獎(jiǎng)得主David Baker團(tuán)隊(duì)傾力打造。

RFdiffusion3不僅繼承了前代的成果，更以原子級(jí)的精度、十倍級(jí)的計(jì)算速度和通用平臺(tái)能力，帶來(lái)了更加優(yōu)秀的設(shè)計(jì)能力。

這意味著，RFdiffusion3可廣泛應(yīng)用于抗體藥物開(kāi)發(fā)、新型催化酶、基因編輯工具設(shè)計(jì)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域，而且更快更準(zhǔn)確！

團(tuán)隊(duì)稱：“我們把它當(dāng)作一個(gè)通用模型并免費(fèi)分享，讓科學(xué)界能夠創(chuàng)造出我們甚至還沒(méi)想象過(guò)的東西?！?/p>

論文鏈接：https://doi.org/10.1101/2025.09.18.676967

開(kāi)源代碼鏈接：https://github.com/RosettaCommons/foundry

線上版本：https://app.tamarind.bio/tools/rfdiffusion3

不僅如此，Nature還在同一天刊載了Baker團(tuán)隊(duì)的最新成果，利用上一代RFdiffusion2無(wú)需任何實(shí)驗(yàn)改造優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)零樣本從頭設(shè)計(jì)高活性金屬水解酶！

圖：Computational design of metallohydrolases

隨著RFdiffusion3的開(kāi)源，從此人類進(jìn)入可「按需設(shè)計(jì)生命分子」時(shí)代。

多個(gè)關(guān)鍵創(chuàng)新，蛋白質(zhì)最夯模型

2021年，David Baker將擴(kuò)散模型創(chuàng)新性地引入蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域，引發(fā)了業(yè)界的轟動(dòng)，這就是著名的RFdiffusion。

在此基礎(chǔ)之上，團(tuán)隊(duì)又推出了RFdiffusion2，能從頭設(shè)計(jì)出具有高精度的蛋白質(zhì)。

相較于前幾代模型，此次RFdiffusion3進(jìn)行了多個(gè)重大升級(jí)。

其核心突破在于：全原子（All-atom）層面的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)模型。

不同于以往在殘基（氨基酸）上建模，RF3直接在全原子（All-atom）層面進(jìn)行擴(kuò)散運(yùn)算。

這也意味著，RFdiffusion3讓研究人員直接給蛋白質(zhì)裝上了“近視眼鏡”，能夠精確構(gòu)建蛋白質(zhì)與其他功能分子之間的相互作用界面。

圖：RFdiffusion3實(shí)現(xiàn)全原子精度設(shè)計(jì)

這個(gè)功能讓RFdiffusion3讓蛋白質(zhì)模型在復(fù)雜功能設(shè)計(jì)中所能實(shí)現(xiàn)的控制達(dá)到了前所未有的高度，可針對(duì)幾乎任何目標(biāo)分子設(shè)計(jì)結(jié)合蛋白，為任意化學(xué)反應(yīng)打造高效催化劑，甚至構(gòu)建復(fù)雜的蛋白質(zhì)組裝體。

此外，研究人員RFdiffusion3還將計(jì)算成本的極致優(yōu)化，有利于各大實(shí)驗(yàn)室和企業(yè)部署和訓(xùn)練。

相比AlphaFold3約3.5億個(gè)可訓(xùn)練參數(shù)，相比RFdiffusion3僅擁有1.68億個(gè)可訓(xùn)練參數(shù)，還不到前者的一半。

盡管采用了計(jì)算量更高的全原子方法，但RFdiffusion3在計(jì)算時(shí)間上也有非常大的提升，比此前的RFdiffusion2快十倍。

在計(jì)算基準(zhǔn)測(cè)試中，它在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)結(jié)合、蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合、蛋白質(zhì)-小分子結(jié)合和酶設(shè)計(jì)任務(wù)中表現(xiàn)相當(dāng)甚至超過(guò)了以往工具。

此外，RF3還是一款蛋白質(zhì)領(lǐng)域的通用基礎(chǔ)模型。

RFdiffusion3整合了此前僅存在于零散、專用模型中的設(shè)計(jì)能力。無(wú)論是設(shè)計(jì)對(duì)稱、結(jié)合蛋白還是催化蛋白，研究人員現(xiàn)在都可以使用單一通用工具進(jìn)行設(shè)計(jì)。

零樣本設(shè)計(jì)酶時(shí)代，真的來(lái)了

就在同一天，Baker團(tuán)隊(duì)還在頂級(jí)刊物Nature刊登了另一篇重磅文章，利用上一代的RFdiffusion2成功從頭設(shè)計(jì)出金屬水解酶。

它直接證實(shí)了AI能夠僅依靠非常少的信息，設(shè)計(jì)具有較高催化效率的金屬水解酶。

要知道，從頭蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域最難攻克的“圣杯”之一，大自然的酶是經(jīng)過(guò)幾十億年進(jìn)化而來(lái)，要設(shè)計(jì)具有熱穩(wěn)定性、催化活性的酶，現(xiàn)有計(jì)算方法難以一次性兼顧。

圖：RFdiffusion2設(shè)計(jì)方法

而研究人員在不依賴天然酶的情況下，直接從量子化學(xué)計(jì)算出的活性位點(diǎn)幾何結(jié)構(gòu)出發(fā)，利用RFdiffusion2生成了具有極高催化活性的金屬水解酶。

第一輪設(shè)計(jì)，96個(gè)候選設(shè)計(jì)中成功表達(dá)了86個(gè)，其中5個(gè)顯示出高于背景的活性。最有效的設(shè)計(jì)ZETA_1，其催化效率達(dá)到16,000 M?1s?1，已經(jīng)比此前所有未經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的人工設(shè)計(jì)金屬酶高出數(shù)百倍。

基于第一輪的經(jīng)驗(yàn)，研究人員升級(jí)RFdiffusion2后，明確包含了堿催化，又從96個(gè)設(shè)計(jì)里篩出11個(gè)高活性酶。

其中ZETA_2的催化速率接近經(jīng)過(guò)多輪定向進(jìn)化得到的天然金屬水解酶水平，催化效率（kcat/KM）達(dá)53000 M?1s?1，催化速率常數(shù)（kcat）達(dá)到1.5 s?1。

團(tuán)隊(duì)測(cè)試晶體結(jié)構(gòu)后，實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)模型高度吻合，實(shí)現(xiàn)了設(shè)計(jì)閉環(huán)！

這是零樣本蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的重大突破。

這意味著，僅僅需要極少的催化信息，就能夠從計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)高效酶，并得到濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，而無(wú)需定向進(jìn)化或篩選。

要知道，以上都是RFdiffusion2的基礎(chǔ)之上做的。

RFdiffusion3今年9月才發(fā)布，12月才開(kāi)源。隨著RFdiffusion3的開(kāi)源釋放，意味著全球科學(xué)界都可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新。

未來(lái)我們可以期待全球團(tuán)隊(duì)基于RFdiffusion3這一成果，將蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)推向一個(gè)全新的高度。