責(zé)任重于泰山

作者 | 勝馬財(cái)經(jīng)許可

編輯 | 歐陽文

隨著上海瓔黎藥業(yè)訴訟的密集爆發(fā)，我國首個(gè)高選擇性PI3Kδ抑制劑林普利塞片目前已面臨停產(chǎn)壓力，這也將其合作方恒瑞醫(yī)藥（負(fù)責(zé)林普利塞商業(yè)化推廣）推到了臺(tái)前。

2021年2月8日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，公司擬以自有資金2000萬美元投資上海瓔黎藥業(yè)，交易完成后恒瑞醫(yī)藥占瓔黎藥業(yè)總股本的6.67%。與此同時(shí)，恒瑞醫(yī)藥將獲得瓔黎藥業(yè)在研的1類創(chuàng)新藥抗腫瘤藥物PI3kδ抑制劑Linperlisib（林普利塞，YY-20394）在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

2022年11月，瓔黎藥業(yè)自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥林普利塞（商品名因他瑞?）正式獲批上市，用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患，這也是瓔黎藥業(yè)首個(gè)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化落地的產(chǎn)品。

2025年10月以來，有關(guān)瓔黎藥業(yè)的訴訟密集爆發(fā)。天眼查信息顯示，2025年10月以來，有關(guān)瓔黎藥業(yè)（被告身份）的開庭公告、買賣合同糾紛等訴訟信息大幅增加。與此同時(shí)，瓔黎藥業(yè)部分股權(quán)已遭凍結(jié)，公司在被列為失信被執(zhí)行人同時(shí)被限制高消費(fèi)。有多位患者及患者家屬反映，林普利塞目前在部分醫(yī)院以及藥店已經(jīng)無法采購，有關(guān)該藥品的買贈(zèng)活動(dòng)也無法正常兌現(xiàn)。與此同時(shí)，有關(guān)林普利塞停產(chǎn)、瓔黎藥業(yè)或?qū)⑵飘a(chǎn)的消息已經(jīng)在坊間廣為流傳。

曾經(jīng)的高光時(shí)刻

相比鼎鼎大名的恒瑞醫(yī)藥，略顯低調(diào)的瓔黎藥業(yè)并不為外界尤其是二級(jí)市場(chǎng)投資者所熟知。但國內(nèi)首個(gè)高選擇性PI3Kδ抑制劑林普利塞的上市，還是彰顯出瓔黎藥業(yè)在小分子創(chuàng)新藥領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力。

公開資料顯示，上海瓔黎藥業(yè)有限公司成立于2011年，注冊(cè)資本為7661.4098萬美元，其董事長為睿智化學(xué)的創(chuàng)始人惠欣。2013年，瓔黎藥業(yè)第一次合成化合物YY-20394（林普利塞）。2018年10月1日，林普利塞獲FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和小細(xì)胞淋巴瘤(SLL)。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)包括多種亞型，大多數(shù)NHL起源于B細(xì)胞。其中，濾泡性淋巴瘤（FL）屬于非霍奇金淋巴瘤中的常見類型，在B細(xì)胞淋巴瘤中占比8%~10%，其全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。

根據(jù)淋巴瘤治療相關(guān)指南，濾泡性淋巴瘤（FL）的標(biāo)準(zhǔn)一線療法為R-CHOP方案，該方案包含利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松五種藥物，通過聯(lián)合治療抑制腫瘤細(xì)胞增殖并延長患者生存期。然而，R-CHOP方案在帶來顯著治療效果的同時(shí)，也可能帶來一些副作用，其中心臟毒性是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。

此外，在濾泡性淋巴瘤整個(gè)病程中，絕大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)進(jìn)展，且每次復(fù)發(fā)后治療難度升級(jí)。在此背景下，對(duì)于復(fù)發(fā)尤其是二線治療后復(fù)發(fā)的患者來說，亟需新藥和新療法的開發(fā)與應(yīng)用。

作為近年淋巴瘤領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，PI3K抑制劑成為繼BTK抑制劑之后在B細(xì)胞淋巴瘤治療中的重要突破。2014年7月，吉利德所研發(fā)的艾德拉尼（Idelalisib）獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL），成為全球首個(gè)獲批的PI3Kδ抑制劑。截至2024年末，全球共有?5款PI3Kδ抑制劑?獲批上市。不過，這些抑制劑的臨床應(yīng)用受到諸多限制，主要源于其副作用問題。

作為新一代PI3Kδ高選擇性抑制劑，林普利塞高選擇性體現(xiàn)在其對(duì)PI3Kδ的選擇較其他三種亞型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ）選擇倍數(shù)均大于30，進(jìn)而有助于降低因抑制其他亞基而易出現(xiàn)的高血糖、高血壓及腹瀉等不良反應(yīng)。

2022年11月，NMPA官網(wǎng)顯示，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)上海瓔黎藥業(yè)有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥林普利塞片（因他瑞）上市，適用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。瓔黎藥業(yè)成為全國第二家、上海首家獲得“突破性治療品種”藥物認(rèn)定的醫(yī)藥企業(yè)。

新適應(yīng)癥未獲批

2021年2月，恒瑞醫(yī)藥宣布與瓔黎藥業(yè)簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，對(duì)后者進(jìn)行2000萬美金股權(quán)投資，并從其子公司上海瓔黎獲得PI3kδ抑制劑Linperlisib（YY-20394）在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

隨著林普利塞的獲批上市，瓔黎藥業(yè)的商業(yè)化進(jìn)程正式落地。2023年1月6日，由哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授和蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院吳德沛教授，開出了林普利塞首批處方，標(biāo)志著因他瑞?正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。

2023年9月7日，恒瑞醫(yī)藥微信公眾號(hào)披露，林普利塞（因他瑞?）新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（R/RPTCL）患者。這也是林普利塞第2項(xiàng)申報(bào)上市的適應(yīng)癥，同時(shí)林普利塞也成為全球同靶點(diǎn)藥物中第一個(gè)申報(bào)復(fù)發(fā)和/或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（R/RPTCL）適應(yīng)癥的產(chǎn)品。

PTCL，也即外周T細(xì)胞淋巴瘤，是一類源于胸腺后不同階段T淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤。它在亞洲國家的發(fā)病率高于歐美，約占所有淋巴瘤的21.4%，遠(yuǎn)高于歐美國家的發(fā)病率。據(jù)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授表示，PTCL整體預(yù)后差，復(fù)發(fā)難治患者尤為如此，“全球范圍內(nèi)尚無PI3Kδ抑制劑獲批用于R/RPTCL患者，期待林普利塞可以填補(bǔ)這一領(lǐng)域的空白。”

然而，林普利塞針對(duì)RR-PTCL的適應(yīng)癥并未獲得CDE批準(zhǔn)。2024年6月，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站顯示，瓔黎藥業(yè)的林普利塞片藥品通知件送達(dá)，意味著該藥品新適應(yīng)癥未獲批。對(duì)此，恒瑞醫(yī)藥對(duì)外表示，據(jù)公司向合作伙伴瓔黎藥業(yè)了解，本次林普利塞片新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)為主動(dòng)撤回。瓔黎藥業(yè)正在加緊開展新適應(yīng)癥PTCL的隨機(jī)對(duì)照研究，以期重新提交申請(qǐng)。

根據(jù)瓔黎藥業(yè)官網(wǎng)消息，目前林普利塞針對(duì)外周T細(xì)胞淋巴瘤的新適應(yīng)癥研發(fā)仍處于臨床Ⅲ期階段。除了林普利塞之外，瓔黎藥業(yè)還有10余條臨床或臨床前研發(fā)管線，涵蓋腫瘤、自身免疫性疾病等領(lǐng)域，但多數(shù)均處于早期研發(fā)、臨床前研究等早期階段。

多項(xiàng)訴訟纏身

進(jìn)入到2025年10月以來，有關(guān)瓔黎藥業(yè)的訴訟密集爆發(fā)。據(jù)天眼查信息顯示，2025年10月8日-2025年11月18日期間，有關(guān)瓔黎藥業(yè)（被告身份）的開庭公告、承攬合同提糾紛、買賣合同糾紛等信息多達(dá)10條。與此同時(shí)，瓔黎藥業(yè)部分股權(quán)已經(jīng)遭到凍結(jié)，公司也已經(jīng)被列為失信被執(zhí)行人同時(shí)被限制高消費(fèi)。

值得注意的是，除了濾泡性淋巴瘤之外，林普利塞目前還被用于大顆粒淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤等疾病的輔助治療或維持治療。據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院易樹華博士表示，大顆粒淋巴細(xì)胞白血病多線耐藥后選擇林普利塞進(jìn)行治療后效果良好，成為該院淋巴瘤診療中心比較原創(chuàng)的一個(gè)治療方式。

根據(jù)2023年國家醫(yī)保目錄，林普利塞被正式納入醫(yī)保，并且已經(jīng)在2024年1月1日開始執(zhí)行。據(jù)了解，國家醫(yī)保談判后林普利塞片(80mg×14片/盒)的協(xié)議支付標(biāo)準(zhǔn)為1680元/盒。

一位天津患者家屬向勝馬財(cái)經(jīng)反映，其父親患有套細(xì)胞淋巴瘤，目前在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所就診，于2025年1月開始服用林普利塞。由于針對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的治療方案未入醫(yī)保，林普利塞目前的零售價(jià)格仍然較為昂貴（20mg*120片/瓶，醫(yī)院零售價(jià)：11040元）。為此，廠家特開展了“買六贈(zèng)六”活動(dòng)。

但自2025年11月份以來，有關(guān)林普利塞的贈(zèng)藥未能正常獲取。該患者家屬多次致電恒瑞醫(yī)藥官方客服，但始終未能獲得回復(fù)與解決。而根據(jù)淋巴瘤患者康復(fù)的交流平臺(tái)《淋巴瘤之家》論壇消息，近期有關(guān)“林普利塞停產(chǎn)”、“林普利塞無法正常購買”等話題已經(jīng)成為眾多患者及患者家屬熱議的話題。

創(chuàng)新藥研究領(lǐng)域?qū)I(yè)人士對(duì)勝馬財(cái)經(jīng)表示，林普利塞當(dāng)初本來就是附條件批準(zhǔn)，到現(xiàn)在應(yīng)該沒有完全批準(zhǔn)。濾泡性淋巴瘤是一個(gè)相對(duì)較小的適應(yīng)癥，若沒有新的適應(yīng)癥獲批，林普利塞整體的商業(yè)價(jià)值較為有限。再考慮到瓔黎藥業(yè)目前的現(xiàn)金流狀況，若沒有恒瑞醫(yī)藥方面的出手，林普利塞后期或?qū)㈦y逃停產(chǎn)的命運(yùn)。

但也有分析認(rèn)為，對(duì)于已經(jīng)向瓔黎藥業(yè)注資2000萬美元的恒瑞醫(yī)藥來說，林普利塞的停產(chǎn)與否不僅僅會(huì)是商業(yè)價(jià)值的考量，背后也牽涉到數(shù)萬乃至數(shù)十萬患者的生命安全。一旦林普利塞陷入停產(chǎn)，眾多患者將陷入無藥可用的困境，對(duì)于“以患者為中心”的恒瑞醫(yī)藥來說，如此社會(huì)輿論可能會(huì)對(duì)其企業(yè)形象產(chǎn)生影響。

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