題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

熱量限制（CR），指在不剝奪生物體必需營(yíng)養(yǎng)素的情況，保證不發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，限制每日攝入的總熱量。作為一種經(jīng)典的飲食干預(yù)模式，既往大量研究顯示，熱量限制可以延長(zhǎng)不同物種的壽命，并能促進(jìn)廣泛的健康改善。

此外，動(dòng)物和臨床研究顯示，熱量限制能顯著降低癌癥發(fā)病率，并抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，且能增強(qiáng)人類癌癥患者化療療效。盡管熱量限制的抗癌效果明確，但患者往往難以長(zhǎng)期堅(jiān)持，因此，揭示其深層分子機(jī)制，對(duì)于開(kāi)發(fā)可行、有效的抗癌策略至關(guān)重要。

2025年12月5日，上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在"Cell Metabolism"期刊上發(fā)表了一篇題為" Restricting lipid accumulation in tumor-infiltrating neutrophils mediates caloric restriction-induced anti-cancer effects "的研究論文。

研究顯示，少吃抗癌的秘密就藏在中性粒細(xì)胞里，熱量限制能顯著抑制腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞脂質(zhì)積累，發(fā)揮廣譜抗腫瘤作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，解釋了少吃為何能抗癌，也為開(kāi)發(fā)新型癌癥治療策略提供了重要靶點(diǎn)。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了熱量限制小鼠模型，熱量為正常飲食的75%，通過(guò)皮下移植測(cè)試了小鼠對(duì)多種腫瘤的廣譜抗腫瘤作用，并通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、脂質(zhì)代謝分析等技術(shù)，從動(dòng)物模型、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)到臨床樣本，分析了熱量限制通過(guò)調(diào)控中性粒細(xì)胞發(fā)揮抗癌作用的機(jī)制。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多種小鼠腫瘤模型中，包括胰腺癌、肺癌、肝癌，熱量限制能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，熱量限制不僅顯著減少了腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量，還顯著抑制了這些細(xì)胞積累脂質(zhì)的能力。

然而，當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)清除中性粒細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，熱量限制的抑癌效果大幅減弱了，這表明熱量限制通過(guò)“改造”而非清除中性粒細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)抗癌效果。

機(jī)制分析顯示，熱量限制重塑了中性粒細(xì)胞脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)譜，其通過(guò)降低血液循環(huán)中的IGF-1，下調(diào)中性粒細(xì)胞中HIF-1α 的表達(dá)，進(jìn)而抑制其下游脂質(zhì)儲(chǔ)存關(guān)鍵基因HILPDA，最終減少中性粒細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積累。

更為重要的是，脂質(zhì)分解抑制因子HILPDA下調(diào)后，能顯著減少中性粒細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累，這產(chǎn)生了雙重抗癌效應(yīng)：一方面，減少了向癌細(xì)胞供應(yīng)脂質(zhì)，抑制了癌細(xì)胞的增殖能力；另一方面，減少了向CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞供應(yīng)脂質(zhì)，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

熱量限制抗癌機(jī)制（圖：論文截圖）

不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，抑制HILPDA，能顯著增強(qiáng)抗PD-1免疫治療的療效。通過(guò)基因敲除HILPDA，也能模擬熱量限制的抗癌效果，并提升免疫治療應(yīng)答率。

最后，研究人員還分析了人類肺癌患者臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)治療前血液中HIF-1α表達(dá)水平較低的患者，對(duì)免疫聯(lián)合治療的反應(yīng)顯著更好，凸顯了這一發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究揭示了熱量限制通過(guò)調(diào)控脂質(zhì)代謝抗癌的新機(jī)制，不僅解釋了少吃為何能抗癌，也為開(kāi)發(fā)新型抗癌藥物提供了理論依據(jù)。未來(lái)，或可通過(guò)藥物模擬熱量限制對(duì)中性粒細(xì)胞的調(diào)控作用，為無(wú)法堅(jiān)持嚴(yán)格飲食控制的癌癥患者提供新的治療選擇。

綜上，這項(xiàng)研究系統(tǒng)揭示了熱量限制通過(guò)調(diào)控腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞脂質(zhì)代謝，發(fā)揮廣譜抗腫瘤作用的全新機(jī)制，為癌癥治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.007

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