熱量限制（Caloric Restriction, CR）作為一種經(jīng)典的飲食干預模式，其核心是在避免營養(yǎng)不良的前提下，適度減少每日的熱量攝入。CR不僅能有效降低腫瘤發(fā)生率，還可以抑制腫瘤進展、增強治療效果。然而，CR對飲食控制要求較高，腫瘤患者往往難以長期堅持，從而限制了其臨床轉化與應用。

2025年12月5日，上海交通大學甘愉、屠紅、李佩盈共同通訊在Cell Metabolism（IF=30.9）在線發(fā)表題為“Restricting lipid accumulation in tumor-infiltrating neutrophils mediates caloric restriction-induced anti-cancer effects”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)限制腫瘤浸潤中性粒細胞中的脂質積累調控熱量限制誘導的抗癌作用。

在這里，研究人員表明發(fā)現(xiàn)CR改變了腫瘤浸潤性中性粒細胞(TINs)的比例和基因表達譜。中性粒細胞的減少在很大程度上消除了CR誘導的多種小鼠癌癥模型的腫瘤抑制作用，強調了它們在CR的廣泛抗腫瘤作用中的關鍵作用。CR誘導的TINs基因表達變化主要與脂質相關過程相關，特別是下調低氧誘導的脂滴相關(HILPDA)。這種下調減少了TINs中的脂質積累，通過減少脂質轉移到腫瘤和免疫效應細胞來限制腫瘤生長和增強抗腫瘤免疫。在上游，CR通過減少胰島素樣生長因子1 (IGF-1)減少循環(huán)中性粒細胞中缺氧誘導因子1 (HIF-1α) mRNA的表達，從而限制TINs中HILPDA的表達。中性粒細胞HIF-1α mRNA基線水平較低的肺癌患者對聯(lián)合免疫療法的反應有所改善。這些發(fā)現(xiàn)確定了一種新的以中性粒細胞和脂質為中心的CR誘導腫瘤抑制機制，提示IGF-1/HIF-1α/HILPDA軸是一個治療靶點。

癌癥與整體代謝狀況密切相關。膳食熱量攝入是影響整體代謝的重要生活方式因素，因此對癌癥有顯著影響。流行病學觀察結果支持這一觀點，即低熱量攝入與乳腺癌風險降低相關。熱量限制(CR)涉及在不導致營養(yǎng)不良的情況下將熱量攝入減少10%-50%，在實驗動物中顯示出很強的抗癌活性。與喂食的恒河猴相比，食用30%鉻飲食的動物的自發(fā)性癌癥發(fā)病率降低了40%-50%。在嚙齒類動物中，CR或禁食(CR的可行替代方案)不僅可以減少腫瘤的發(fā)展，還可以抑制各種癌癥模型(如乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤)中的腫瘤生長或轉移。

最近，一項涉及三陰性乳腺癌患者的臨床試驗顯示，模擬禁食的飲食增加了化療的療效，表明了CR相關飲食干預的臨床意義。然而，由于其嚴格性和長期可持續(xù)性的挑戰(zhàn)，直接應用CR或禁食受到限制。因此，對潛在機制的深入探索可能為可行和有效的癌癥治療策略提供新的機會。一些在癌癥中起作用的代謝途徑，如胰島素樣生長因子1 (IGF-1)信號，受CR調節(jié)。然而，CR誘導的抗腫瘤表型的機制尚未完全了解。

機理模式圖（圖源自Cell Metabolism）

飲食熱量攝入與免疫功能調節(jié)有關。飲食誘導的肥胖與慢性炎癥和針對各種感染的免疫應答中斷有關。相比之下，CR可降低全身炎癥，并導致循環(huán)白細胞的重新分布到骨髓而不增加增加感染的易感性。最近的一項研究表明，CR誘導的BM中記憶T細胞的積累增強了對繼發(fā)性細菌感染的免疫保護。在癌癥的情況下，CR模擬物或禁食被發(fā)現(xiàn)可促進T細胞介導的抗腫瘤活性，并損害調節(jié)性T細胞。此外，CR改變了自然殺傷(NK)細胞的終末成熟，刺激后細胞因子產生和細胞毒性增加，從而增強了NK細胞的免疫監(jiān)控。盡管已有關于CR對T細胞和NK細胞免疫調節(jié)作用的研究，但其他免疫細胞如中性粒細胞在CR誘導的腫瘤抑制中的作用仍知之甚少。

在這項研究中，研究人員揭示了CR對腫瘤浸潤性中性粒細胞(TINs)的深遠影響，并證明了中性粒細胞在CR誘導的各種癌癥模型的腫瘤抑制中的關鍵作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)了一種新的blood-to-TINIGF-1/缺氧誘導因子1(HIF-1)α/缺氧誘導脂滴相關(HILPDA)軸，CR通過該軸抑制腫瘤生長并增強抗程序性死亡受體1 (PD-1)的療效?？傊?，該研究揭示了一種新的血液轉化為TIN的機制，CR通過這種機制削弱了TIN的促瘤和免疫抑制活性。該發(fā)現(xiàn)促進了對CR的抗癌機制的理解，并指出IGF-1/ HIF-1α/HILPDA軸介導的TIN中的脂質積聚是一個有希望的癌癥治療靶點。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00491-7