2025年12月2日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院高峰教授在《Brain, Behavior, and Immunity》發(fā)表：IL-17A-mediated copper accumulation participates in chronic neuropathic pain-induced cognitive impairment by enhancing microglial synaptic pruning，揭示了IL-17A介導的銅蓄積通過增強小膠質細胞的突觸修剪，參與慢性神經病理性疼痛所致的認知障礙。

慢性神經病理性疼痛常導致記憶力下降等認知問題，嚴重影響患者生活。研究發(fā)現(xiàn)，這種認知障礙與大腦海馬區(qū)突觸丟失密切相關，而罪魁禍首是過度活化的小膠質細胞，它們會錯誤地吃掉正常突觸。進一步探索發(fā)現(xiàn)：疼痛狀態(tài)下，小膠質細胞被激活，補體通路（如C1q/C3）啟動驅動異常突觸修剪；海馬中出現(xiàn)銅蓄積，而使用銅螯合劑TTM可有效抑制小膠質細胞活化、減少突觸丟失、改善認知；銅的積累由IL-17A升高引發(fā)，它通過激活 STEAP4/CTR1 通路促進銅進入小膠質細胞；給予IL-17A中和抗體或阻斷線粒體氧化應激均可減少銅蓄積，從而抑制小膠質細胞異?；罨屯挥|清除。這項研究揭示了IL-17A和銅代謝在疼痛相關認知障礙中的關鍵作用，提示靶向IL-17A、銅蓄積或小膠質細胞活化，可能是未來治療的新方向。

圖一 SNI 導致小鼠出現(xiàn)神經病理性疼痛并伴有認知功能障礙

為探究神經病理性疼痛模型（SNI）對小鼠的影響，作者首先檢測了小鼠的傷害性感受閾值和認知行為。

結果：

在誘發(fā)性疼痛測試中，SNI組在術后第7天、第14天和第21天的機械縮足閾值均顯著低于假手術組。通過曠場實驗評估運動功能，發(fā)現(xiàn)假手術組與SNI組之間無明顯差異。在Y迷宮實驗中，與假手術組相比，SNI組小鼠的自發(fā)交替率顯著降低，而兩組在總臂進入次數上無顯著差異。此外，在新物體識別實驗中，測試階段SNI組的辨別指數明顯低于假手術組；而在訓練階段，兩組小鼠探索相同物體的總時間無顯著差異。綜上所述，SNI可誘導小鼠產生神經病理性疼痛并伴隨認知功能下降，但不影響其運動能力。

圖二 小膠質細胞通過補體通路介導疼痛相關突觸丟失

突觸是學習和記憶形成的神經基礎。因此，作者進一步評估了SNI對小鼠海馬突觸的影響。首先檢測了海馬中突觸相關蛋白PSD95和SYN的含量。

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結果：

與假手術組相比，SNI小鼠海馬中PSD95和SYN的蛋白表達水平顯著降低。高爾基染色結果顯示，SNI后樹突棘密度下降，表明SNI在小鼠中引發(fā)了明顯的突觸丟失。作為中樞神經系統(tǒng)的免疫衛(wèi)士，小膠質細胞通常通過精準修剪突觸來支持學習和記憶。然而，在SNI小鼠中，海馬小膠質細胞明顯活化：Iba-1表達升高，形態(tài)變?yōu)榘⒚装蜆樱òw增大、突起變粗），吞噬標志物CD68顯著增加。雙重染色進一步顯示，小膠質細胞內吞的突觸蛋白PSD95明顯增多，說明它們正在過度吃掉突觸。研究發(fā)現(xiàn)補體通路關鍵分子C1q、C3和C3aR在SNI小鼠海馬中均顯著上調，提示異常突觸修剪由補體C1q/C3-C3aR通路驅動。SNI激活小膠質細胞，通過補體信號增強其對突觸的吞噬，導致突觸丟失。

圖三 小膠質細胞清除可減輕補體介導的過度突觸修剪，從而預防SNI引起的認知障礙

接下來，作者探究了過度活化的小膠質細胞是否在認知功能障礙中發(fā)揮關鍵作用。

使用PLX3397清除小膠質細胞可有效抑制其在SNI小鼠海馬中的異?；罨抡{補體通路（C1q/C3/C3aR）和吞噬標志物CD68，減少對突觸（如PSD95）的過度吞噬，恢復突觸蛋白表達和樹突棘密度。行為學測試顯示，PLX3397治療顯著改善SNI小鼠的認知功能（Y迷宮自發(fā)交替率和新物體識別能力提高），而不影響運動能力或基礎探索行為。結果表明，小膠質細胞驅動的補體依賴性突觸修剪是疼痛相關認知障礙的關鍵機制，靶向清除小膠質細胞可有效緩解該癥狀。

圖四 銅螯合可抑制小膠質細胞活化及補體介導的過度突觸修剪，從而改善SNI小鼠的認知障礙

為驗證銅過載在SNI所致認知障礙中的作用，作者使用銅螯合劑TTM進行干預。

結果：

TTM有效降低海馬銅含量，抑制銅轉運蛋白CTR1上調，減輕小膠質細胞活化及其異常形態(tài)改變并顯著下調CD68、C1q、C3和C3aR的表達，同時恢復突觸蛋白PSD95/SYN水平和樹突棘密度。行為學實驗表明，TTM治療明顯改善SNI小鼠的認知功能（Y迷宮自發(fā)交替率和新物體識別能力提升），而不影響運動或基礎探索行為。綜上，銅蓄積通過激活小膠質細胞和補體通路驅動突觸丟失，螯合銅可有效緩解疼痛相關認知障礙。

綜上所述，本研究報道了小膠質細胞內銅蓄積在慢性神經病理性疼痛所致認知障礙中對小膠質細胞突觸修剪的影響，并揭示了IL-17A在調控銅穩(wěn)態(tài)中的作用。結果表明，IL-17A介導的銅蓄積增強了小膠質細胞的突觸修剪作用，這一機制參與了慢性神經病理性疼痛所誘導的認知障礙。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106208

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