編者按：前列腺癌是男性中最常見(jiàn)的癌癥之一。近年來(lái)，一系列創(chuàng)新療法的獲批，深刻變革了這一疾病的治療格局。面對(duì)臨床上目前尚未滿足的治療需求和挑戰(zhàn)，當(dāng)下還有數(shù)百項(xiàng)新藥管線正在臨床研究中探索治療前列腺癌的潛力。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在過(guò)去25年發(fā)展歷程中，很榮幸見(jiàn)證了多款前列腺癌創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床的突破歷程，更通過(guò)提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速包括前列腺癌在內(nèi)的各類癌癥創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。

前列腺癌是男性中最常見(jiàn)的癌癥之一。隨著診療手段的進(jìn)步、人口老齡化趨勢(shì)等，前列腺癌發(fā)病率還在大幅增加。

值得欣慰的是，過(guò)去幾十年里，前列腺癌的診療也在“突飛猛進(jìn)”。去勢(shì)治療、靶向療法、免疫療法以及放射性配體藥物等一系列創(chuàng)新療法的問(wèn)世深刻變革了這一疾病的治療格局。1960年代，即便在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，50-60%的前列腺癌確診患者生存時(shí)間不超過(guò)5年。如今，90%以上的前列腺癌患者可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。

今天這篇文章將回望前列腺癌創(chuàng)新療法的發(fā)展歷程，向那些拯救無(wú)數(shù)患者的英雄們致敬。

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諾獎(jiǎng)級(jí)發(fā)現(xiàn)打破前列腺癌治療僵局

醫(yī)學(xué)界對(duì)前列腺癌的探索始于二十世紀(jì)初。1904年，泌尿科先驅(qū)Hugh Hampton Young博士完成了全球首例前列腺根治性切除術(shù)。這一術(shù)式至今仍是早期前列腺癌的關(guān)鍵治療方式。與此同時(shí)，放療研究熱潮興起，并應(yīng)用于前列腺癌治療。

由于早期放療技術(shù)尚不成熟，操作過(guò)程給患者帶來(lái)巨大痛苦，難以廣泛應(yīng)用；而手術(shù)對(duì)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期患者效果也十分有限。在二十世紀(jì)中期，一名70歲出頭、已出現(xiàn)骨或軟組織轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，往往等于被宣判死刑，生存期通常僅有1~2年。

1940至1941年間，芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院Charles Brenton Huggins醫(yī)生與兩名學(xué)生連續(xù)發(fā)表三篇論文，指出通過(guò)睪丸切除術(shù)或雌激素治療以抑制雄激素活性，可使許多轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的腫瘤縮小。

Huggins的發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了前列腺癌治療的新紀(jì)元——去勢(shì)治療。由于超過(guò)80%的前列腺癌依賴雄激素，去勢(shì)治療能緩解絕大多數(shù)患者的病情。這一貢獻(xiàn)使Huggins榮獲1966年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。值得一提的是，他提出的口服雌激素藥物去勢(shì)療法也是第一個(gè)有效的全身性癌癥治療方法。直至今日，去勢(shì)療法仍是前列腺癌最普遍且有效的治療手段之一。

LHRH激動(dòng)劑與拮抗劑

口服雌激素與睪丸切除術(shù)開(kāi)啟了前列腺癌治療的新時(shí)代，但這些去勢(shì)手段的局限性很快顯現(xiàn)：口服雌激素在降低血清睪酮的同時(shí)，會(huì)引發(fā)顯著的心血管毒性并增加血栓風(fēng)險(xiǎn)；此外，單純消除雄激素仍不足以治愈晚期前列腺癌。

醫(yī)學(xué)界亟需更安全有效的去勢(shì)療法，而這一需求最終催生了另一項(xiàng)諾獎(jiǎng)級(jí)的突破。

1971年，美國(guó)科學(xué)家Andrew Schally博士歷時(shí)艱苦實(shí)驗(yàn)，從16萬(wàn)頭豬的下丘腦中成功分離出800微克名為“促黃體生成素釋放激素（LHRH）”的激素。該激素可刺激腦垂體釋放黃體生成素（LH），進(jìn)而激活睪丸合成雄激素睪酮。

有趣的是，Schally博士發(fā)現(xiàn)，雖然LHRH激動(dòng)劑在初期會(huì)引起血清睪酮短暫升高，但長(zhǎng)期使用卻能抑制垂體LHRH受體功能，最終使血清睪酮降至去勢(shì)手術(shù)相當(dāng)?shù)乃?/strong>?；谶@一發(fā)現(xiàn)，他將LHRH激動(dòng)劑用于前列腺癌患者的治療，并觀察到患者癌癥相關(guān)骨痛得到顯著緩解。

這一重大成果使沙利博士于1977年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1985年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)用于治療晚期前列腺癌的LHRH激動(dòng)劑Lupron（leuprolide，亮丙瑞林）。隨后，Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）和Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）相繼上市。這類藥物能使70–80%患者的腫瘤得到有效抑制，且避免了口服雌激素的心血管與血栓風(fēng)險(xiǎn)，至今仍是去勢(shì)治療的首選方案之一。

然而，LHRH激動(dòng)劑也存在缺點(diǎn)：正如沙利博士最初所觀察到的，用藥初期睪酮的短暫升高可能導(dǎo)致部分患者病情惡化。為此，科研人員轉(zhuǎn)向研發(fā)LHRH拮抗劑。

2008年，皮下注射型LHRH拮抗劑Firmagon（degarelix，地加瑞克）獲批上市，它能快速降低血清睪酮，避免治療初期因睪酮升高帶來(lái)的癌癥惡化風(fēng)險(xiǎn)。2020年，全球首個(gè)口服LHRH拮抗劑Orgovyx（relugolix，瑞盧戈利）問(wèn)世，為患者提供了更為便捷的治療選擇。

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抗雄激素藥物開(kāi)辟新方向

在沙利博士研究LHRH的同一時(shí)期，上世紀(jì)60年代末，科學(xué)家成功發(fā)現(xiàn)了雄激素受體，這為去勢(shì)治療開(kāi)辟了新方向。由于LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑常伴隨影響性功能、引發(fā)潮熱等副作用，研究人員將目光轉(zhuǎn)向靶向雄激素受體本身的抗雄激素藥物（即雄激素受體拮抗劑），期望能避免上述問(wèn)題。不久，首個(gè)甾體類抗雄激素——環(huán)丙孕酮（cyproterone）問(wèn)世。

科學(xué)界對(duì)這款抗雄激素寄予厚望，但很快發(fā)現(xiàn)其能夠透過(guò)血腦屏障，不僅作用于前列腺癌細(xì)胞上的雄激素受體，還會(huì)與下丘腦和垂體中的受體結(jié)合，阻斷雄激素合成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，最終反而導(dǎo)致血清睪酮水平上升，無(wú)法實(shí)現(xiàn)去勢(shì)治療效果。

為克服這一局限，研究人員嘗試在其分子中引入乙酸酯基團(tuán)，合成了Androcur（cyproterone acetate，醋酸環(huán)丙孕酮）。該藥物既保留了對(duì)前列腺癌細(xì)胞的雄激素拮抗作用，又可作為孕激素激動(dòng)劑作用于垂體孕激素受體，從而間接降低血清睪酮。憑借這一雙重機(jī)制，其療效與口服雌激素大致相當(dāng)，并于1973年在歐洲獲批上市。

然而，Androcur仍存在局限性，尤其是其對(duì)雄激素分泌的影響會(huì)導(dǎo)致性欲減退和性功能障礙。因此，行業(yè)開(kāi)始轉(zhuǎn)向研發(fā)非甾體類抗雄激素，以期減少此類副作用。

Eulexin（flutamide，氟他胺）成為首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的非甾體類抗雄激素，于1989年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌治療。隨后在90年代，Casodex（bicalutamide，比卡魯胺）、Nilandron（nilutamide，尼魯米特）也相繼獲批，共同構(gòu)成了第一代抗雄激素藥物，也稱為第一代雄激素受體拮抗劑。

盡管副作用更小，后續(xù)研究卻發(fā)現(xiàn)第一代抗雄激素與環(huán)丙孕酮類似，仍能穿過(guò)血腦屏障，促進(jìn)黃體生成素釋放，導(dǎo)致血清睪酮升高。此外，在針對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的隨機(jī)試驗(yàn)中，單獨(dú)使用第一代抗雄激素治療，雖然在耐受性上優(yōu)于其他藥物或去勢(shì)手術(shù)，但在總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期方面并未顯示出優(yōu)勢(shì)。

盡管存在這些缺陷，第一代抗雄激素的出現(xiàn)仍為治療策略帶來(lái)重要補(bǔ)充。對(duì)于LHRH激動(dòng)劑或拮抗劑療效不足的患者，可聯(lián)合使用抗雄激素藥物，或在初始治療階段即采用“LHRH激動(dòng)劑+抗雄激素”的聯(lián)合雄激素阻斷方案，從而獲得更好的治療效果。

改寫(xiě)去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療格局

盡管已有上述療法，大多數(shù)前列腺癌患者在治療后僅能獲得數(shù)年緩解，隨后腫瘤便會(huì)產(chǎn)生耐藥，進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌，這成為最終導(dǎo)致患者死亡的主要原因。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，這類患者只能依賴多西他賽、卡巴他賽等化療藥物，療效仍不理想。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞大多出現(xiàn)雄激素受體擴(kuò)增、點(diǎn)突變或剪接變體表達(dá)等問(wèn)題。這意味著并非雄激素信號(hào)通路抑制本身無(wú)效，而是第一代抗雄激素難以抑制這些變異后的信號(hào)通路。更甚的是，長(zhǎng)期使用第一代抗雄激素后，部分藥物可能從拮抗劑轉(zhuǎn)變?yōu)榧?dòng)劑，反而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。這意味著，患者迫切需要新一代抗雄藥物。

2010年后，前列腺癌治療迎來(lái)新藥爆發(fā)期：多個(gè)第二代抗雄激素相繼上市，徹底改變了去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療格局。比如，2011年獲FDA批準(zhǔn)的Zytiga（abiraterone，阿比特龍）是一種特殊類型的抗雄激素，它不直接作用于雄激素受體，而是通過(guò)抑制雄激素合成發(fā)揮作用。

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緊隨其后，Xtandi（enzalutamide，恩扎盧胺）于2012年獲FDA批準(zhǔn)。作為新機(jī)制的雄激素受體拮抗劑，它不會(huì)出現(xiàn)從拮抗劑向激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象，然而高劑量恩扎盧胺存在誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，這為后續(xù)藥物研發(fā)提供了重要參考。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）獲FDA批準(zhǔn)，其更少透過(guò)血腦屏障，從而有效降低了癲癇風(fēng)險(xiǎn)。

2019年，Nubeqa（darolutamide，達(dá)羅他胺）成為最新獲批的二代抗雄激素。該藥物對(duì)所有已知的雄激素受體突變均保持抑制作用，甚至對(duì)導(dǎo)致恩扎盧胺和阿帕他胺耐藥的突變也有效，使其成為應(yīng)對(duì)耐藥問(wèn)題的重要工具。

此外，中國(guó)NMPA于2022年與2025年分別批準(zhǔn)艾瑞恩（瑞維魯胺）與海納安（氘恩扎魯胺）上市，進(jìn)一步豐富了患者的治療選擇。

“合成致死”機(jī)制破局前列腺癌靶向治療

在過(guò)去二十多年中，針對(duì)腫瘤特定分子特征的靶向治療已成為癌癥治療的重要突破。然而，前列腺癌領(lǐng)域在這方面長(zhǎng)期進(jìn)展有限。直到一類基因突變——DNA損傷修復(fù)（DDR）基因異常，出現(xiàn)在研發(fā)人員的視野中。

在乳腺癌和卵巢癌中，基于“合成致死”原理開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑，已被證明對(duì)

BRCA1/2