12月的第一個(gè)交易日，專(zhuān)注于前抗體技術(shù)的Janux Therapeutics在公布其核心產(chǎn)品JANX007的最新臨床數(shù)據(jù)后，公司股價(jià)暴跌53.34%。

這款靶向PSMA/CD3的雙抗前藥，曾因2024年12月公布的50% ORR數(shù)據(jù)驚艷市場(chǎng)，推動(dòng)公司股價(jià)單日暴漲近50%，市值一度突破35億美元，被視作前抗體技術(shù)“破局”的希望。然而一年后，隨著樣本量從16例擴(kuò)大到104例，ORR從50%驟降至30%，PSA90響應(yīng)率從63%縮水至26%，安全性的表現(xiàn)也不及預(yù)期。

更值得關(guān)注的是，這并非前抗體領(lǐng)域首次遭遇重大挫折?；厮?022年，前抗體技術(shù)先驅(qū) CytomX Therapeutics因多款候選藥物臨床接連失利，股價(jià)一路暴跌，市值蒸發(fā)98%，一度徘徊在退市邊緣。

直到2025年上半年，CytomX憑借EpCAM ADC新藥CX-2051在治療晚期結(jié)直腸癌中初步展現(xiàn)出的優(yōu)異數(shù)據(jù)，股價(jià)單日暴漲129.5%；加之Janux、Vir Bio的前抗體新藥陸續(xù)在早期臨床試驗(yàn)中拿出優(yōu)異療效數(shù)據(jù)，市場(chǎng)對(duì)前抗體技術(shù)的熱情才重新燃起。

眼下，JANX007的臨床數(shù)據(jù)大滑坡，讓剛剛回暖的前抗體領(lǐng)域再次蒙上陰影。Janux暴跌的同時(shí)，CytomX、Vir Bio股價(jià)也被“牽連”，分別下跌11%和7%。

這項(xiàng)被寄予厚望的技術(shù)，究竟是偶發(fā)挫折，還是仍未擺脫“理想豐滿(mǎn)、現(xiàn)實(shí)骨感”的困境？

/ 01 /臨床數(shù)據(jù)大滑坡

Janux的股價(jià)暴跌，本質(zhì)上是市場(chǎng)對(duì)預(yù)期與現(xiàn)實(shí)落差的激烈反應(yīng)。

時(shí)間回到2024年12月，Janux公布的JANX007早期數(shù)據(jù)堪稱(chēng)完美：在16例接受過(guò)4線治療的前列腺癌患者中，PSA（前列腺特異性抗原）50響應(yīng)率100%、PSA90達(dá)63%、ORR為50%，甚至優(yōu)于諾華核藥Pluvicto等競(jìng)品。

要知道，mCRPC患者經(jīng)過(guò)多線治療后，身體耐受度下降，治療響應(yīng)率普遍偏低，當(dāng)時(shí) JANX007的表現(xiàn)，讓市場(chǎng)看到了前抗體技術(shù)的潛力。Janux的股價(jià)也因此單日暴漲近50%，市值一度突破35億美元。

彼時(shí)，市場(chǎng)對(duì)JANX007及前抗體的樂(lè)觀預(yù)期并非毫無(wú)依據(jù)。所謂前抗體，也是一種抗體，不過(guò)其需要蛋白水解酶激活才能發(fā)揮作用。2013年， 行業(yè)先驅(qū)Cytomx基于前藥（Prodrug）與抗體（Antibody），提出了Probody這一概念，核心看點(diǎn)是藥物由遮蔽肽、蛋白酶可切割接頭和抗體本體構(gòu)成，遮蔽肽在正常組織中阻止抗體脫靶，進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后被蛋白酶切割激活，并且該技術(shù)可適配單抗、ADC、雙抗等多種藥物形式。

Janux則利用其TRACTr前抗體技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)JANX007，該藥物具有PSMA和CD3結(jié)合域、一個(gè)抑制T細(xì)胞上CD3結(jié)合的肽掩蔽域、一個(gè)連接到掩蔽域的HSA結(jié)合域以延長(zhǎng)循環(huán)半衰期，以及一個(gè)腫瘤蛋白酶可切割的連接子。這使得CD3結(jié)合和隨后的T細(xì)胞激活，僅限于腫瘤微環(huán)境內(nèi)針對(duì)表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞。

同時(shí)，其還在激活后設(shè)計(jì)了快速清除機(jī)制，即使有少量活性藥物重新進(jìn)入血液循環(huán)，也能迅速被代謝，從而最大限度平衡安全性和有效性。這也讓行業(yè)認(rèn)為JANX007有望解決傳統(tǒng)TCE藥物，因系統(tǒng)性激活T細(xì)胞導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等嚴(yán)重副作用問(wèn)題。

然而一年后，當(dāng)樣本量擴(kuò)大，JANX007沒(méi)能維持小樣本的優(yōu)異表現(xiàn)。最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，2mg以上劑量組85例患者PSA50為73%，PSA90為26%，ORR為30%。

相比此前公布的數(shù)據(jù)，大幅滑坡。與此同時(shí)，JANX007的安全性?xún)?yōu)勢(shì)也未能延續(xù)。盡管CRS被控制在1-2級(jí)，但85%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，且集中于首個(gè)周期。這意味著屏蔽肽的優(yōu)勢(shì)未能完全體現(xiàn)。

隨著臨床推進(jìn)，從小樣本優(yōu)異數(shù)據(jù)到翻車(chē)并不算少見(jiàn)。然而，由于此前JANX007一度帶動(dòng)整個(gè)前抗體領(lǐng)域的預(yù)期高漲，與當(dāng)下形成了鮮明對(duì)比，市場(chǎng)對(duì)這種預(yù)期落差的反應(yīng)極為激烈，暴跌由此而來(lái)。

/ 02 /不及預(yù)期背后

從技術(shù)層面分析，JANX007的臨床數(shù)據(jù)滑坡可能與多個(gè)因素相關(guān)。

比如其藥物設(shè)計(jì)的局限性。根據(jù)Janux公布的臨床藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，JANX007切割后釋放的活性TCE片段系統(tǒng)性半衰期極短，且血液中濃度遠(yuǎn)低于臨床活性閾值。

這意味著，雖然局部T細(xì)胞活化能驅(qū)動(dòng)PSA顯著下降（85名可評(píng)估患者中，PSA50達(dá)73%，PSA90達(dá)26%），但活性TCE片段在體內(nèi)清除過(guò)快，難以在所有可測(cè)量靶病灶中形成同等幅度的縮瘤效應(yīng)，最終導(dǎo)致ORR遠(yuǎn)低于PSA反應(yīng)。

這種PSA的下降和腫瘤縮小的關(guān)系不夠明確的現(xiàn)象，也讓市場(chǎng)擔(dān)心，前抗體藥物在局部激活與全身療效覆蓋之間的平衡難題。

除此之外，也有市場(chǎng)人士認(rèn)為，與靶點(diǎn)表達(dá)的異質(zhì)性也有關(guān)。PSMA（前列腺特異性膜抗原）在mCRPC患者中的表達(dá)并非完全一致，尤其是在晚期患者中，這可能導(dǎo)致藥物的療效穩(wěn)定性難以保證。

盡管Janux公司CEO試圖為其前景辯護(hù)，其強(qiáng)調(diào)JANX007的安全性“優(yōu)于mCRPC領(lǐng)域已獲批和在研療法”，且每?jī)芍芙o藥一次的方案能帶來(lái)便利性?xún)?yōu)勢(shì)；同時(shí)還改變了臨床策略，一方面計(jì)劃推進(jìn)JANX007與拜耳Nubeqa的聯(lián)合治療，另一方面不再聚焦后線治療，而是重點(diǎn)向前線治療拓展。

但是，市場(chǎng)更關(guān)注的是，前次披露的漂亮數(shù)據(jù)存在挑選數(shù)據(jù)的嫌疑，此次失利是否暴露了Probody技術(shù)的缺陷，甚至擔(dān)憂遮蔽肽這一技術(shù)路徑是否可行。Janux暴跌的同時(shí)，CytomX、Vir Bio股價(jià)也分別下跌11%和7%。

壓力正給到Vir Bio，其計(jì)劃2026年第一季度將公布VIR5500治療前列腺癌患者的數(shù)據(jù)。

/ 03 /先驅(qū)浮沉啟示錄

顯然，JANX007的臨床表現(xiàn)不及預(yù)期，再次將前抗體技術(shù)的困局?jǐn)[到臺(tái)前，尤其“激活效率”備受爭(zhēng)議。

前抗體藥物的激活依賴(lài)腫瘤微環(huán)境中的蛋白酶，而不同患者、不同腫瘤類(lèi)型甚至同一腫瘤不同區(qū)域的蛋白酶表達(dá)水平存在差異，這可能導(dǎo)致藥物在某些腫瘤區(qū)域無(wú)法被激活，療效打折扣。同時(shí)，遮蔽肽與抗體的親和力難題，如果親和力太強(qiáng)，可能導(dǎo)致藥物療效下降。

總之，這種不可控性，讓市場(chǎng)擔(dān)憂前抗體藥物的臨床效果存在較大不確定性，與TCE相比目前最大的問(wèn)題并非安全性的問(wèn)題，而是藥效的問(wèn)題。

盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，就此給前抗體技術(shù)“判死刑”卻仍不夠理性。

科學(xué)技術(shù)的發(fā)展向來(lái)是螺旋式上升。從ADC藥物的發(fā)展歷程就能看出，其歷經(jīng)近百年的迭代，才突破了毒性、穩(wěn)定性、療效等多重瓶頸。前抗體技術(shù)自2013年提出至今僅十余年，仍處于技術(shù)迭代期，注定是場(chǎng)持久戰(zhàn)。

Janux眼下的困境，與行業(yè)先驅(qū)CytomX曾經(jīng)的經(jīng)歷有幾分相似。CytomX一度倍受大藥企的青睞，輝瑞、百時(shí)美施貴寶、安進(jìn)等都曾與之合作。

然而，前沿技術(shù)的發(fā)展總是充滿(mǎn)挫折與失敗。CytomX高開(kāi)之后，好景不長(zhǎng)，先是各大藥企紛紛終止合作，更致命的則是其未能在臨床中證明自己：2021年，CX-2029在肺癌和頭頸部癌中ORR分別僅18.8%和4%，且在部分劑量組3級(jí)以上不良反應(yīng)達(dá)100%；2022年，CX-2009三陰乳腺癌臨床失敗，CTLA-4前抗體單抗的單藥治療ORR為0%。

一連串的失敗，徹底擊垮Cytomx，股價(jià)從最高35美元/股跌至0.4美元/股，徘徊在退市邊緣。

為求生存，Cytomx不得不斷臂求生，終止多條管線研發(fā)、裁員40%，專(zhuān)注于CX-2051和CX-801兩個(gè)核心項(xiàng)目。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2025年上半年，Cytomx公布EpCAM ADC新藥CX-2051治療晚期結(jié)直腸癌的一期臨床數(shù)據(jù)：ORR為28%，DCR為94%，其中10mg/kg劑量組ORR為43%，初步無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.8個(gè)月；同時(shí)耐受性良好，無(wú)4-5級(jí)不良事件。

這樣的臨床數(shù)據(jù)，初步鎖定三線及以后結(jié)直腸癌治療的最佳療效。也正因此，市場(chǎng)重拾信心，CytomX股價(jià)單日暴漲50%，并在二季度成功完成1億美元融資，現(xiàn)金儲(chǔ)備可支撐至2027年二季度，從退市邊緣“起死回生”。

這無(wú)疑是Cytomx堅(jiān)持的結(jié)果，也印證了前抗體技術(shù)的韌性以及臨床驗(yàn)證的漫長(zhǎng)與坎坷。

對(duì)于所有參與者來(lái)說(shuō)，從Cytomx市值“歸零”到絕地反彈，Janux的驚艷數(shù)據(jù)到光環(huán)褪色，每一次“破滅”都在為技術(shù)迭代蓄力；關(guān)于未來(lái)需要更理性的認(rèn)知，并從失敗中不斷汲取教訓(xùn)，通過(guò)技術(shù)迭代解決現(xiàn)有缺陷，通過(guò)更多臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

當(dāng)資本熱情退去，真正的技術(shù)突圍才剛剛開(kāi)始。