11月26日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）旗下國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所（NIAID）聯(lián)合國(guó)家癌癥研究所（NCI）在《自然》雜志發(fā)表一篇顛覆認(rèn)知的研究成果。這項(xiàng)重磅研究題為《抑制性PD-1軸維持高親和力干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞》，首次揭示PD-1信號(hào)通路在特定微環(huán)境中具有維持干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞（TSL細(xì)胞）活性的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知中PD-1作為單純免疫抑制分子的角色，為破解免疫治療耐藥機(jī)制提供了全新思路，或?qū)⒁I(lǐng)下一代精準(zhǔn)免疫治療新策略。

背景：癌癥免疫治療的瓶頸與未解之謎

在現(xiàn)代癌癥治療中，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)療法無(wú)疑是一場(chǎng)革命。其理論基石在于：程序性死亡受體1（PD-1）通路是T細(xì)胞活性的關(guān)鍵“剎車(chē)”，通過(guò)阻斷這一通路，可以釋放T細(xì)胞的抗腫瘤潛力。這一策略在臨床上取得了巨大成功，顯著改變了多種惡性腫瘤的治療格局。

然而，臨床實(shí)踐的挑戰(zhàn)同樣嚴(yán)峻。相當(dāng)一部分患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不佳；更令人困擾的是，許多初始有效的患者最終會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。這些臨床困境促使科學(xué)界深刻反思：PD-1通路是否僅僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的“剎車(chē)”？

一個(gè)核心的未解之謎浮出水面：在腫瘤微環(huán)境持續(xù)的抗原刺激下，那些能夠長(zhǎng)期自我更新、并源源不斷補(bǔ)充效應(yīng)T細(xì)胞的“種子細(xì)胞”——干細(xì)胞樣CD8+ T細(xì)胞（TSL細(xì)胞），是如何被維持的？TSL細(xì)胞被認(rèn)為是免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵，其耗竭被認(rèn)為是獲得性耐藥的主要原因之一。新興證據(jù)表明，腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）是TSL細(xì)胞生成和儲(chǔ)存的“大本營(yíng)”。但究竟是什么機(jī)制在tdLN中保護(hù)著這些珍貴的細(xì)胞，使其免于過(guò)度激活和耗竭，這一問(wèn)題長(zhǎng)期懸而未決，也構(gòu)成了當(dāng)前免疫療法研究的核心瓶頸。

顛覆性發(fā)現(xiàn)：PD-1通路——維系精英T細(xì)胞的“保護(hù)傘”

這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究徹底顛覆了PD-1通路單一“剎車(chē)”的傳統(tǒng)認(rèn)知。研究核心論點(diǎn)指出，PD-1通路并非總是T細(xì)胞功能的抑制者，而是在特定條件下，與持續(xù)的T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)協(xié)同作用，成為維持高親和力TSL細(xì)胞增殖與自我更新的關(guān)鍵保護(hù)機(jī)制。

研究明確指出，在腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）中，持續(xù)的抗原結(jié)合并不會(huì)像傳統(tǒng)觀念認(rèn)為的那樣必然導(dǎo)致T細(xì)胞的終末分化和耗竭。相反，它能維持TSL細(xì)胞的增殖和自我更新。而在這個(gè)過(guò)程中，抑制性的PD-1通路扮演了至關(guān)重要的角色。它如同一位精密的調(diào)音師，通過(guò)微調(diào)TCR信號(hào)的強(qiáng)度，防止T細(xì)胞因信號(hào)過(guò)強(qiáng)而“燃燒殆盡”，從而選擇性地保護(hù)并擴(kuò)增那些對(duì)腫瘤抗原具有最高親和力的TSL細(xì)胞克隆。

因此，將PD-1通路比喻為“保護(hù)傘”更為貼切。在淋巴結(jié)這個(gè)“訓(xùn)練基地”中，PD-1通路保護(hù)著最具潛力的“精英T細(xì)胞學(xué)員”（高親和力TSL細(xì)胞），防止它們?cè)诔掷m(xù)的“高強(qiáng)度訓(xùn)練”（抗原刺激）中過(guò)早分化或凋亡。這個(gè)“保護(hù)傘”機(jī)制確保了機(jī)體能源源不斷地產(chǎn)生高效的效應(yīng)T細(xì)胞，為持久抗腫瘤免疫提供了可再生的細(xì)胞來(lái)源。這一發(fā)現(xiàn)將PD-1的功能從單純的“抑制者”提升為抗腫瘤免疫的“維系者”，為我們理解免疫系統(tǒng)的復(fù)雜智慧提供了全新的維度。

研究深潛：3D成像揭示T細(xì)胞“保育”微環(huán)境

為了揭開(kāi)這一深層機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)整合了尖端的三維多重免疫熒光成像技術(shù)與精密的生物學(xué)分析，對(duì)腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）的微環(huán)境進(jìn)行了前所未有的“透視”。

三維多重組織成像揭示了胸導(dǎo)管淋巴結(jié)(tdLN)中的晚期抗原呈遞微環(huán)境

首先，研究團(tuán)隊(duì)利用創(chuàng)新技術(shù)“看見(jiàn)”了tdLN的內(nèi)部動(dòng)態(tài)。 他們開(kāi)發(fā)了一套優(yōu)化的3D組織染色方案和分布式計(jì)算流程，能夠?qū)Π^(guò)一百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的大型3D組織樣本進(jìn)行單細(xì)胞水平的精細(xì)分析。通過(guò)對(duì)小鼠模型tdLN切片的3D成像，并結(jié)合多種關(guān)鍵蛋白標(biāo)志物（如干性標(biāo)志物TCF-1、SLAMF6，活化標(biāo)志物BATF、PD-1，增殖標(biāo)志物Ki-67）的染色，研究人員得以精確繪制出不同T細(xì)胞亞群的空間分布圖譜及其功能狀態(tài)。

其次，研究揭示了TSL細(xì)胞的“保育”微環(huán)境。 在tdLN的T細(xì)胞區(qū)，成像技術(shù)捕捉到了由一小部分抗原特異性T細(xì)胞（OT-I細(xì)胞）與1型常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC1）緊密關(guān)聯(lián)形成的獨(dú)特細(xì)胞簇。這些簇中的T細(xì)胞高表達(dá)干細(xì)胞樣標(biāo)志物（TCF-1和SLAMF6）和活化標(biāo)志物（PD-1和BATF），表明它們正處于一種獨(dú)特的“活化干細(xì)胞樣”狀態(tài)。

PD-1SSLAMF6+ TSL細(xì)胞在tdLN中被獨(dú)特保留

深入分析發(fā)現(xiàn)，這些表達(dá)高水平SLAMF6的TSL細(xì)胞（SLAMF6+ TSL）表現(xiàn)出最強(qiáng)的增殖能力，并且優(yōu)先定位于cDC1密集區(qū)域。這一空間上的緊密關(guān)聯(lián)，以及PD-1和BATF的持續(xù)高表達(dá)，有力地證明了即使在初始免疫啟動(dòng)數(shù)天后，這些TSL細(xì)胞仍在接受來(lái)自cDC1的持續(xù)抗原信號(hào)。

最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，PD-1通路在此過(guò)程中發(fā)揮了核心的“保育”作用。它通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)持續(xù)的TCR信號(hào)，保護(hù)了這些高親和力的TSL細(xì)胞，使其得以選擇性擴(kuò)增，并作為效應(yīng)T細(xì)胞的可再生來(lái)源被長(zhǎng)期維持。這一系列發(fā)現(xiàn)共同描繪出PD-1通路在tdLN微環(huán)境中對(duì)高親和力TSL細(xì)胞的獨(dú)特“保育”機(jī)制，完美解釋了精英T細(xì)胞如何能在持續(xù)的抗原刺激下保持其干性與活力。

雙刃劍效應(yīng)：重新審視抗PD-1療法的潛在代價(jià)

這項(xiàng)研究揭示了PD-1通路的雙重作用，也迫使我們必須重新審視當(dāng)前抗PD-1療法的潛在代價(jià)——它可能是一把“雙刃劍”。

一方面，PD-1阻斷在短期內(nèi)釋放了T細(xì)胞的殺傷力；但另一方面，它也破壞了維持TSL細(xì)胞所必需的精細(xì)調(diào)控機(jī)制。 當(dāng)使用抗PD-1抗體阻斷該通路時(shí)，對(duì)TCR信號(hào)的微調(diào)作用消失，導(dǎo)致那些親和力最高的TSL細(xì)胞接收到過(guò)強(qiáng)的、不受約束的刺激信號(hào)，從而被過(guò)早地推向終末分化或凋亡。

這種“殺雞取卵”或“竭澤而漁”式的效應(yīng)，可能正是導(dǎo)致臨床獲得性耐藥的關(guān)鍵原因。雖然短期內(nèi)T細(xì)胞活性增強(qiáng)，帶來(lái)了腫瘤消退，但其代價(jià)是耗盡了體內(nèi)最寶貴、最具長(zhǎng)期抗腫瘤潛力的TSL細(xì)胞庫(kù)。一旦這個(gè)“種子庫(kù)”被耗竭，免疫系統(tǒng)便失去了持續(xù)補(bǔ)充效應(yīng)T細(xì)胞的能力，腫瘤細(xì)胞便可能卷土重來(lái)，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

潛在后果

描述

TSL細(xì)胞庫(kù)耗竭

持續(xù)的PD-1阻斷可能導(dǎo)致高親和力TSL細(xì)胞逐漸喪失，削弱機(jī)體長(zhǎng)期對(duì)抗腫瘤的能力。

獲得性耐藥

TSL細(xì)胞是持續(xù)補(bǔ)充效應(yīng)T細(xì)胞的來(lái)源，其耗竭可能導(dǎo)致腫瘤在治療一段時(shí)間后出現(xiàn)獲得性耐藥，即腫瘤復(fù)發(fā)且對(duì)原治療不再敏感。

腫瘤復(fù)發(fā)

缺乏持續(xù)的、高效的效應(yīng)T細(xì)胞供應(yīng)，腫瘤細(xì)胞可能逃脫免疫監(jiān)視，導(dǎo)致疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

治療窗口縮窄

隨著TSL細(xì)胞的減少，后續(xù)免疫治療的有效性可能大打折扣，限制了患者的治療選擇。

這一發(fā)現(xiàn)深刻解釋了為何部分患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)不佳，以及為何許多患者在初步緩解后最終會(huì)復(fù)發(fā)。簡(jiǎn)單粗暴地“解除剎車(chē)”，可能在長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看破壞了免疫系統(tǒng)賴(lài)以取勝的“根基”。

展望：邁向精準(zhǔn)調(diào)控的癌癥免疫治療新紀(jì)元

基于對(duì)PD-1通路雙重角色的全新理解，未來(lái)的癌癥免疫治療將不再是簡(jiǎn)單的“一刀切”式阻斷，而是邁向一個(gè)更加精準(zhǔn)、智慧的調(diào)控新紀(jì)元。

首先是優(yōu)化PD-1阻斷策略，實(shí)現(xiàn)時(shí)機(jī)與劑量的精細(xì)化。 未來(lái)的臨床實(shí)踐需要探索更智能的給藥方案，例如，精準(zhǔn)定義最佳治療窗口，避免在TSL細(xì)胞庫(kù)尚未建立時(shí)過(guò)早干預(yù)；重新評(píng)估劑量反應(yīng)關(guān)系，尋找既能有效抗癌又能最小化TSL細(xì)胞損傷的最佳劑量；或探索間歇性、周期性給藥，為T(mén)SL細(xì)胞提供“休養(yǎng)生息”的機(jī)會(huì)，以延長(zhǎng)療效。

其次是開(kāi)發(fā)平衡療效與TSL細(xì)胞維持的聯(lián)合治療策略。 未來(lái)的研究方向?qū)⒕劢褂趯D-1抑制劑與能夠促進(jìn)TSL細(xì)胞增殖、存活或自我更新的藥物（如特定細(xì)胞因子）聯(lián)用，以抵消PD-1阻斷帶來(lái)的負(fù)面影響。此外，結(jié)合能夠重塑腫瘤引流淋巴結(jié)微環(huán)境、使其更有利于TSL細(xì)胞維持的療法，也將是重要的探索方向。

最后，開(kāi)發(fā)基于TSL細(xì)胞狀態(tài)的新型生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)患者分層。 通過(guò)檢測(cè)患者體內(nèi)TSL細(xì)胞的數(shù)量與功能狀態(tài)（如TCF-1+PD-1+SLAMF6high細(xì)胞亞群）、監(jiān)測(cè)高親和力TCR克隆的動(dòng)態(tài)演變，以及評(píng)估PD-1通路對(duì)TCR信號(hào)的調(diào)控效率，醫(yī)生將能夠更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)，從而為每位患者量身定制最優(yōu)的個(gè)體化治療方案。

總結(jié)

總之，這項(xiàng)研究并非否定免疫治療的巨大價(jià)值，而是為其未來(lái)的發(fā)展指出了局限性與改良方向。它強(qiáng)調(diào)了免疫系統(tǒng)內(nèi)部精妙的平衡機(jī)制，推動(dòng)我們從將PD-1視為簡(jiǎn)單的“剎車(chē)”，轉(zhuǎn)變?yōu)槔斫馄渥鳛榫堋拔⒄{(diào)器”的關(guān)鍵作用。通過(guò)邁向“精準(zhǔn)調(diào)控”的新時(shí)代，我們有望開(kāi)發(fā)出更智能、更持久的免疫療法，最大化地保留患者的長(zhǎng)期抗腫瘤免疫力，從而真正實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的長(zhǎng)期控制乃至治愈。

原文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09440-x

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