摘要

在復(fù)雜生物系統(tǒng)中，從觀測(cè)數(shù)據(jù)中推斷變量間的干預(yù)性直接因果關(guān)系對(duì)于揭示調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要，但仍是計(jì)算生物學(xué)中的核心挑戰(zhàn)。本文提出 KOCMI（Knockoff Conditional Mutual Information）——一種無需先驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)知識(shí)即可量化干預(yù)因果效應(yīng)的新方法，適用于獨(dú)立樣本或時(shí)間序列數(shù)據(jù)。KOCMI對(duì)變量進(jìn)行反向操作作為其虛擬干預(yù)，保留原始網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，然后通過估計(jì)干預(yù)前后分布的不變性來識(shí)別兩個(gè)變量之間的因果關(guān)系。文章表明，在算法上，即使對(duì)于具有環(huán)路的網(wǎng)絡(luò)，KOCMI也可能量化因果關(guān)系；在理論上，雖然沒有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的前提條件，但是結(jié)果與do-calculus因果分析一致。KOCMI在基準(zhǔn)和真實(shí)數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)有方法。總體而言，KOCMI為推斷干預(yù)因果關(guān)系提供了一種強(qiáng)有力的工具，在理論和實(shí)驗(yàn)上都得到了驗(yàn)證。

在測(cè)量變量之間進(jìn)行因果推斷對(duì)于理解復(fù)雜生物過程在網(wǎng)絡(luò)層面上的潛在機(jī)制至關(guān)重要，但在計(jì)算生物學(xué)中仍然具有挑戰(zhàn)性。我們提出了一種創(chuàng)新的因果標(biāo)準(zhǔn)，KOCMI（knockoff conditional mutual information），以準(zhǔn)確推斷無需先前網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)知識(shí)的干預(yù)直接因果關(guān)系，適用于時(shí)間獨(dú)立或時(shí)間序列數(shù)據(jù)。KOCMI對(duì)變量進(jìn)行反向操作作為其虛擬干預(yù)，保留原始網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，然后通過估計(jì)干預(yù)前后分布的不變性來識(shí)別兩個(gè)變量之間的因果關(guān)系。文章表明，算法上，KOCMI使得因果關(guān)系的量化成為可能，即使對(duì)于具有環(huán)路的網(wǎng)絡(luò)，理論上，它也與do-calculus因果分析一致，但沒有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的前提條件。KOCMI在基準(zhǔn)和真實(shí)數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)優(yōu)于現(xiàn)有方法?？傮w而言，KOCMI為推斷干預(yù)因果關(guān)系提供了一種強(qiáng)有力的工具，其理論得到保證，并通過真實(shí)干預(yù)數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：Knockoff操作（Knockoff Operation），分布不變性（Distribution Invariance），因果推斷 (Causal Inference)，虛擬干預(yù) (Virtual Intervention)，條件互信息 (Conditional Mutual Information)，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（Gene Regulatory Network, GRN），干預(yù)性因果關(guān)系（Interventional Causality）

Lynne丨作者

趙思怡丨審校

論文題目：Quantifying interventional causality by knockoff operation 論文鏈接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adu6464 發(fā)表時(shí)間：2025年10月1日 論文來源：Science Advances 相關(guān)代碼鏈接：https://github.com/ZhangXinyan2023/KOCMI

引言：從“相關(guān)”到“因果”的鴻溝

在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)乃至經(jīng)濟(jì)學(xué)等領(lǐng)域，我們觀測(cè)到海量的數(shù)據(jù)。傳統(tǒng)的分析方法，無論是基于相關(guān)性還是回歸模型，大多只能告訴我們變量之間“有關(guān)聯(lián)”，但這遠(yuǎn)不等于“有因果”。正如著名哲學(xué)家朱迪亞·珀?duì)枺↗udea Pearl）所闡述的結(jié)構(gòu)因果模型框架，關(guān)聯(lián)（Association）只是第一層，而我們真正渴望理解并能夠指導(dǎo)干預(yù)的，是第二層——干預(yù)（Intervention）。例如，知道基因A的表達(dá)與疾病B相關(guān)，并不代表敲除基因A就能治療B，后者需要確切的因果證據(jù)。

現(xiàn)有的干預(yù)性因果推斷方法，如基于“do-calculus”的因果圖模型，依賴于網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的先驗(yàn)知識(shí)，極大地限制了在真實(shí)生物網(wǎng)絡(luò)中的適用性。此外，許多方法僅適用于無環(huán)網(wǎng)絡(luò)，難以適配現(xiàn)實(shí)問題。

KOCMI的破局之道：一場(chǎng)精巧的“替身”實(shí)驗(yàn)

為了解決上述難題，作者提出了一個(gè)創(chuàng)新方法：基于Knockoff條件互信息的因果推斷框架。此方法無需網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的先驗(yàn)知識(shí)，即可基于獨(dú)立時(shí)間數(shù)據(jù)或時(shí)間序列數(shù)據(jù)識(shí)別變量對(duì)之間的干預(yù)性直接因果關(guān)系。

那么，KOCMI是如何實(shí)現(xiàn)這一看似不可能的任務(wù)的呢？其核心思想可以類比為一場(chǎng)在計(jì)算機(jī)中進(jìn)行的、無需動(dòng)用真實(shí)實(shí)驗(yàn)資源的“替身”實(shí)驗(yàn)。

想象一下，我們想研究變量X是否直接導(dǎo)致Y發(fā)生變化。在現(xiàn)實(shí)世界中，嚴(yán)格的科學(xué)實(shí)驗(yàn)需要直接干預(yù)X，然后觀察Y的變化。KOCMI的巧妙之處在于，它通過對(duì)變量執(zhí)行“Knockoff操作”生成一個(gè)完美的“替身”——變量X的Knockoff變量（記為），以此作為虛擬干預(yù)，無需實(shí)際實(shí)驗(yàn)即可保留原始網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（圖 1A）。

這個(gè)“替身”具有兩個(gè)關(guān)鍵特性：

第一，它自身與原始變量X服從相同分布；

第二，它與網(wǎng)絡(luò)中除Y之外的所有其他變量保持著與X完全相同的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

這就好比為X制作了一個(gè)“全息投影”，這個(gè)投影在除目標(biāo)Y之外的所有維度上都與本體一模一樣。

接著，KOCMI進(jìn)行核心的因果檢驗(yàn)：分布不變性檢驗(yàn)。它比較的是，在給定其他所有變量Z的條件下，Y在“面對(duì)”原始X時(shí)的分布，即P(Y|X,Z)，與Y在“面對(duì)”替身時(shí)的分布，即P(Y|,Z)，是否發(fā)生了顯著變化（圖 1B）。

• 如果分布不變：意味著即使把X偷偷換成了它的替身，Y的行為模式也絲毫沒有改變，這說明兩者不存在因果關(guān)系。

• 如果分布改變：意味著替身X?擾動(dòng)了Y的分布，兩者存在因果關(guān)系。

從概念上講，構(gòu)建Knockoff變量的核心邏輯是：在保持Knockoff變量與其他所有變量相關(guān)性不變的前提下，最大化其與原始變量的差異。

圖1. KOCMI 框架。 (A) 針對(duì) X 的Knockoff干預(yù)以研究 X → Y：為因變量 X 生成一個(gè)Knockoff變量。 (B) 使用分布不變性作為因果推斷的標(biāo)準(zhǔn)：如果干預(yù)后結(jié)果/效應(yīng)變量的條件分布發(fā)生變化，則存在因果關(guān)系；如果條件分布保持不變，則不存在因果關(guān)系。 (C) KOCMI 的計(jì)算框架。

從思想到算法：量化因果強(qiáng)度的三步走

作者將KOCMI這一思想轉(zhuǎn)化為可計(jì)算的穩(wěn)健算法，主要包含三個(gè)步驟（圖 1C）：

1. 制造“替身”：基于觀測(cè)數(shù)據(jù)，利用GhostKnockoff等方法，為因變量X生成Knockoff副本，這些副本集體充當(dāng)了虛擬干預(yù)的樣本。

2. 計(jì)算“因果信號(hào)”：分別計(jì)算原始X與其Knockoff副本在給定其他變量Z的條件下，與果變量Y的條件互信息的差值：D = CMI(,Y|Z) - CMI(X,Y|Z)。

3. 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與量化：由于生成了多個(gè)Knockoff，可以得到D值的一個(gè)分布。通過非參數(shù)的置換檢驗(yàn)，來判斷D值是否顯著地不等于零。同時(shí)，為了量化因果關(guān)系的強(qiáng)弱，作者定義了因果強(qiáng)度cs，即D值的絕對(duì)值除以其標(biāo)準(zhǔn)差。這不僅給出了一個(gè)“是/否”的因果結(jié)論，更提供了一個(gè)可比較的因果效應(yīng)大小指標(biāo)。

性能驗(yàn)證：在“考場(chǎng)”中脫穎而出

任何新方法的提出，都必須經(jīng)過嚴(yán)格的基準(zhǔn)測(cè)試。作者將KOCMI與七種當(dāng)前主流的網(wǎng)絡(luò)推斷方法（GENIE3、nonlinear-ODE、GENIMS、CLR、ARACNE、TIGRESS、NIMEFI）在多種模擬和真實(shí)數(shù)據(jù)集上（the SOS DNA repair network in Escherichiacoli、the human HeLa data）進(jìn)行了全面比拼。

在模擬的五種經(jīng)典因果場(chǎng)景中（cascade, fan-out, sequential, fan-in, loop）（圖 2A），KOCMI在絕大多數(shù)情況下都取得了最高的AUROC和AUPR值，并且在數(shù)據(jù)噪聲增大時(shí)依然保持穩(wěn)健（圖 2B）。KOCMI也是少數(shù)能夠有效處理含環(huán)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的方法（圖 2C）。

在著名的IRMA基因網(wǎng)絡(luò)（圖 2D）、大腸桿菌SOS DNA修復(fù)網(wǎng)絡(luò)（圖 2E）、人類HeLa細(xì)胞周期數(shù)據(jù)（圖 2F），以及DREAM3和DREAM4挑戰(zhàn)賽數(shù)據(jù)集（圖 3）上，KOCMI的表現(xiàn)都很好，在捕捉真實(shí)調(diào)控關(guān)系方面表現(xiàn)比較突出。

圖2. 在基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上的性能。 (A) 三個(gè)變量之間的五種因果場(chǎng)景。 (B) 在噪聲水平增加的模擬案例中，不同方法的表現(xiàn)。 (C) 在五個(gè)中等噪聲水平案例中，不同方法的 AUROC 和 AUPR 的乘積。 (D 和 E) 不同方法在 IRMA 數(shù)據(jù)集和 SOS DNA 修復(fù)數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)。 (F) 不同方法在人體 HeLa 細(xì)胞數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)。

圖3. 不同方法在 DREAM3 和 DREAM4 計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)。 (A) 不同方法在 DREAM3 和 DREAM4 挑戰(zhàn)中每個(gè)網(wǎng)絡(luò)的表現(xiàn)。 (B) 不同方法在軌跡數(shù)據(jù)和穩(wěn)定數(shù)據(jù)上的平均表現(xiàn)。 (C) 不同方法在 DREAM3 和 DREAM4 上的綜合表現(xiàn)。 (D) DREAM4 網(wǎng)絡(luò) 1 的真實(shí)網(wǎng)絡(luò)及由 KOCMI、TIGRESS 和 NIMEFI 重建的網(wǎng)絡(luò)。

實(shí)戰(zhàn)應(yīng)用：從皮膚菌群到癌癥基因的因果發(fā)現(xiàn)

理論的優(yōu)越性最終要體現(xiàn)在解決實(shí)際問題的能力上。KOCMI在多個(gè)生物學(xué)前沿領(lǐng)域展現(xiàn)了其強(qiáng)大的應(yīng)用潛力。

• 皮膚微生態(tài)：通過分析數(shù)百份額頭樣本和面頰樣本（圖 4A），KOCMI揭示了特定微生物門類與皮膚生理指標(biāo)之間的因果聯(lián)系。置換檢驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)表皮水分流失（TEWL）、皮脂（Hydration）、pH 值和卟啉（Porphyrin）等皮膚生理指標(biāo)在額頭和面頰部位存在顯著差異（P<0.05）（圖 4B），這種差異可能由微生物組差異引起，也可能導(dǎo)致微生物組差異。此外，作者分別推斷額頭和面頰部位微生物群對(duì)皮膚生理指標(biāo)的因果調(diào)控關(guān)系，并通過皮爾遜相關(guān)系數(shù)（PCC）判斷因果關(guān)系的正負(fù)性（圖 4C）。研究發(fā)現(xiàn)，放線菌門對(duì)多個(gè)皮膚指標(biāo)有正向因果效應(yīng)，而擬桿菌門則對(duì)經(jīng)皮水分流失等有負(fù)向影響，這些發(fā)現(xiàn)與已知的皮膚菌群功能高度吻合。

圖4. 使用宏基因組數(shù)據(jù)和乳腺癌數(shù)據(jù)對(duì) KOCMI 的驗(yàn)證。 (A) 共收集并測(cè)量265個(gè)額頭樣本和277個(gè)頰部樣本，以研究皮膚微生物組和皮膚生理指標(biāo)。 (B) 頰部與額頭之間的皮膚生理指標(biāo)差異。 (C) KOCMI 從微生物群落到皮膚生理指標(biāo)識(shí)別的因果關(guān)系。 (D) 使用乳腺癌數(shù)據(jù)重建的網(wǎng)絡(luò)的子網(wǎng)絡(luò)。（E、F）針對(duì)核心基因及其共有的上游基因進(jìn)行的藥物富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。注：NF-κB 為核因子 κB，PI3K 為磷脂酰肌醇 3 - 激酶。

• 癌癥關(guān)鍵基因：在乳腺癌和肝癌數(shù)據(jù)中，KOCMI識(shí)別調(diào)控關(guān)系，重構(gòu)了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，篩選出度值最高的 6 個(gè)核心基因（圖 4D）。對(duì)這些基因及其網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行的富集分析（圖 4E、F），基于分析篩選出10種潛在藥物，其中 4 種藥物已被證實(shí)具有治療乳腺癌的潛力或已用于乳腺癌耐藥性研究。

• 糖尿病干預(yù)驗(yàn)證：最有力的證據(jù)來自于對(duì)真實(shí)干預(yù)數(shù)據(jù)的分析（圖 5）。作者利用胃旁路（RYGB）手術(shù)前后糖尿病患者的時(shí)序蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，讓KOCMI進(jìn)行“虛擬干預(yù)”來尋找與血糖、膽固醇有因果關(guān)系的蛋白質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些被KOCMI判定為“正調(diào)控”血糖的蛋白質(zhì)，在手術(shù)后隨著血糖的降低，其表達(dá)量也真實(shí)地下降了；而被判定為“負(fù)調(diào)控”的蛋白質(zhì)，其表達(dá)量則隨之上升。虛擬干預(yù)得出的因果預(yù)測(cè)，與真實(shí)手術(shù)干預(yù)的觀測(cè)結(jié)果高度一致，強(qiáng)有力地證明了KOCMI在識(shí)別真實(shí)干預(yù)性因果關(guān)系上的準(zhǔn)確性與可靠性。

圖5. KOCMI 在糖尿病中識(shí)別干預(yù)因果關(guān)系。 (A) KOCMI 識(shí)別的與葡萄糖相關(guān)的因果蛋白及基因本體 (GO) 富集分析。 (B) KOCMI 識(shí)別的蛋白在 DO 組與 NO 組之間的表達(dá)差異。 (C) 實(shí)際外科干預(yù)后蛋白表達(dá)的變化與 KOCMI 識(shí)別的對(duì)葡萄糖的調(diào)節(jié)關(guān)系一致。 (D) 由具有顯著度差異的蛋白組成的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

討論與展望：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

KOCMI的成功在于它利用Knockoff操作，在理論上與經(jīng)典的do-calculus框架貫通一致的同時(shí)，擺脫了其對(duì)先驗(yàn)知識(shí)的依賴。它適用于穩(wěn)態(tài)和時(shí)序數(shù)據(jù)，能處理循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，且在高維和低維場(chǎng)景下均有效。

當(dāng)然，沒有完美的方法。KOCMI目前的有效性依賴于“無未觀測(cè)混雜因子”的假設(shè)。隨著網(wǎng)絡(luò)規(guī)模的擴(kuò)大，其計(jì)算復(fù)雜度也會(huì)增加。未來，作者計(jì)劃探索在存在未測(cè)量混雜因子情況下的穩(wěn)健算法，利用深度學(xué)習(xí)框架生成更精確的Knockoff，并將方法擴(kuò)展到識(shí)別“多因一果”的復(fù)雜高階因果關(guān)系。

因果表征學(xué)習(xí)讀書會(huì)

隨著“因果革命”在人工智能與大數(shù)據(jù)領(lǐng)域徐徐展開，作為連接因果科學(xué)與深度學(xué)習(xí)橋梁的因果表征學(xué)習(xí)，成為備受關(guān)注的前沿方向。以往的深度表征學(xué)習(xí)在數(shù)據(jù)降維中保留信息并過濾噪音，新興的因果科學(xué)則形成了因果推理與發(fā)現(xiàn)的一系列方法。隨著二者結(jié)合，因果表征學(xué)習(xí)有望催生更強(qiáng)大的新一代AI。

集智俱樂部組織以“因果表征學(xué)習(xí)”為主題、為期十周的讀書會(huì)，聚焦因果科學(xué)相關(guān)問題，共學(xué)共研相關(guān)文獻(xiàn)。歡迎從事因果科學(xué)、人工智能與復(fù)雜系統(tǒng)等相關(guān)研究領(lǐng)域，或?qū)σ蚬碚鲗W(xué)習(xí)的理論與應(yīng)用感興趣的各界朋友報(bào)名參與。集智俱樂部已經(jīng)組織三季“因果科學(xué)”讀書會(huì)，形成了超過千人的因果科學(xué)社區(qū)，是其第四季，現(xiàn)在加入讀書會(huì)即可參與因果社區(qū)各類線上線下交流合作。讀書會(huì)已完結(jié)，現(xiàn)在報(bào)名可加入社群并解鎖回放視頻權(quán)限。

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