茫茫人海中，總有一些“特立獨行”的個體：明明感染了嚴重的病毒，卻不發(fā)病，甚至體內(nèi)幾乎檢測不到病毒的蹤跡?？茖W家把這些人稱為“疾病的控制者”。

他們就像免疫系統(tǒng)里的“頂級玩家”，用真實案例給我們展示：人類的免疫系統(tǒng)在理想狀態(tài)下，原來可以很強大。這篇文章，我們重點聊一聊其中最經(jīng)典的一類——HIV的精英控制者（elite controllers），以及這些人背后隱藏的遺傳密碼和分子機制。

一、什么是“疾病控制者”？

在所有HIV感染者中，大約不到1%的人，即使從不使用抗病毒藥物，血液中的病毒載量也持續(xù)低于臨床檢測下限（例如<50拷貝/mL），CD4 T細胞計數(shù)長期保持正常，不發(fā)展為艾滋病，這類人被稱為HIV精英控制者[1]。

更重要的是，多數(shù)精英控制者并不是感染了有缺陷的病毒。許多研究表明，他們體內(nèi)的HIV仍然是復制能力完好的病毒，只是被宿主的免疫系統(tǒng)牢牢按在地板上[2]。

這意味著：關(guān)鍵在于人，而不在于病毒。換句話說，是宿主自身的免疫系統(tǒng)與遺傳背景，造就了這種“奇跡般的控制能力”。

在新冠（SARS-CoV-2）疫情期間，大家也常聽到一個群體，無癥狀感染者。他們核酸陽性、體內(nèi)有病毒復制，卻幾乎沒有臨床癥狀，甚至自己都不知道感染過?？赡芡ㄟ^預先存在的交叉反應的免疫應答，使病毒在早期就被迅速控制，從而“不鬧事”。

類似的“控制者”還可能存在于其他疾病中，例如：某些乙肝患者能自發(fā)清除HBsAg；部分人感染流感僅出現(xiàn)極輕的癥狀卻迅速恢復。但在所有這些例子中，HIV精英控制者是研究最深入、機制最為清晰的一類，因此成為理解“疾病控制者”現(xiàn)象的經(jīng)典模型。

二、精英控制者背后的遺傳基礎(chǔ)

要解釋為什么有的人可以控制HIV，就繞不開一個關(guān)鍵基因區(qū)域：人類白細胞抗原（HLA）基因簇，該基因簇位于人類第6號染色體上(圖1)。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）反復提示：在所有與HIV病程進展相關(guān)的遺傳因素中，HLA I類基因，特別是HLA-B位點，貢獻最大。某些等位基因，如HLA-B57、HLA-B27，與HIV精英控制者高度相關(guān)，能顯著延緩病程、降低病毒載量。

相反，一些等位基因（如HLA-B*35某些亞型）則與疾病進展加快、病毒載量更高相關(guān)[3]。

簡單理解：不同的HLA，就像不同“版本”的抗病毒指揮官，有的戰(zhàn)術(shù)高明，有的則容易被病毒“玩弄”。

HLA I類分子最核心的功能，是在幾乎所有有核細胞表面呈遞來源于病毒的短肽，讓CD8+T細胞通過TCR檢查這些“肽–HLA復合體”，從而識別并殺傷被感染的細胞。

在精英控制者中，“有利”的HLA具有一些共同特征：更傾向于呈遞HIV的保守區(qū)域（如Gag蛋白中的某些關(guān)鍵表位），病毒一旦對這些位點產(chǎn)生逃逸突變，就會嚴重損害自身復制能力；

所呈遞的表位能夠誘導出高效能的CD8+T細胞：交叉識別能力強；增殖能力強；多功能（同時分泌IFN-γ、TNF-α等多種效應分子）；這些表位往往位于病毒結(jié)構(gòu)或復制周期中不易“動”的關(guān)鍵節(jié)點，病毒付出巨大代價才能“躲過”識別[4]。因此，擁有特定HLA組合的個體，面對HIV時能發(fā)起一場極為高效、持久且針對要害的免疫圍剿，這為他們成為“精英控制者”奠定了遺傳基礎(chǔ)。

圖1.人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的遺傳結(jié)構(gòu)。HLA基因位于第6號染色體，主要有三個I類基因（HLA-A、HLA-B和HLA-C）；三個II類區(qū)域包括 （HLA-DR、HLA-DP和HLA-DQ）。（Janeway's Immunobiology,9thversion）

三、從分子機制看：精英控制者的免疫系統(tǒng)有什么不一樣？

精英控制者之所以能“壓制” HIV，是多層次免疫機制協(xié)同的結(jié)果，其中HLA–T細胞軸是中心環(huán)節(jié)。

1.CD8+T細胞：真正的“主力軍”

大量研究表明，精英控制者體內(nèi)的HIV特異性CD8+T細胞具備非同尋常的殺傷能力：在體外實驗中，這些CD8+T細胞可以將感染CD4+T細胞中的病毒復制降低60–80%；

即使目標CD4+T細胞處于“靜默感染”狀態(tài)（病毒潛伏不高表達），精英控制者的CD8+T細胞仍有能力識別并清除這些細胞；其TCR庫更加聚焦于“保護性表位”，對這些關(guān)鍵肽-HLA的識別門檻更低、反應更快[5]。某種意義上，HLA負責“選題”，CD8+T細胞負責“答題”，精英控制者恰好擁有一套非常優(yōu)異的“命題+答題系統(tǒng)”。

2.不一樣的病毒“潛伏庫”

在普通感染者中，HIV的完整前病毒常常整合在轉(zhuǎn)錄活躍的基因區(qū)域，容易被激活再次復制，因此需要長期服藥維持抑制。

而在精英控制者中，最新研究發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)完整的HIV前病毒更傾向于整合到基因沉默或轉(zhuǎn)錄抑制區(qū)域，處于一種“深度潛伏”的狀態(tài)，這種特殊的整合位點譜系，很可能是年復一年強大免疫壓力“篩選”的結(jié)果。

換句話說，精英控制者的免疫系統(tǒng)不僅能控制當下的病毒復制，還能塑造一個“安分守己”的“沉睡的”病毒庫。[5,6]

圖2.精英控制者體內(nèi)T細胞對“沉睡”的HIV的選擇過程。在這些精英控制者中，病毒DNA可以整合到宿主基因組的各個位置。

一些病毒基因組整合在宿主染色質(zhì)中DNA與蛋白質(zhì)結(jié)合較為松散的區(qū)域，在這些區(qū)域可以發(fā)生轉(zhuǎn)錄。另一些病毒DNA則整合在由于染色質(zhì)包裝致密而轉(zhuǎn)錄受到抑制的宿主基因組位點。

那些能夠轉(zhuǎn)錄病毒（產(chǎn)生病毒信使RNA和蛋白質(zhì)）的細胞，會被免疫系統(tǒng)中的T細胞高效識別并清除——這一反應只在精英控制者中觀察到。

隨著這些產(chǎn)生病毒的細胞被殺傷，體內(nèi)就會在進化選擇壓力下逐漸富集一小群攜帶深度潛伏HIV基因。（N. Chomont，Nature，2020）

四、為什么要研究“控制者”？——從個體幸運到人類策略

乍看之下，“精英控制者”或“無癥狀感染者”像是少數(shù)人的幸運，和大多數(shù)人沒什么關(guān)系。但在科學和公共衛(wèi)生的視角下，他們的重要性可能遠遠超出個體故事。

1.為HIV功能性治愈提供“現(xiàn)成模板”

所謂“功能性治愈”，指的是不必徹底清除體內(nèi)所有病毒，只要像精英控制者那樣，在停藥的情況下仍能長期維持極低病毒載量、不發(fā)病即可。

精英控制者已經(jīng)在現(xiàn)實中展示了這種狀態(tài)是可以自然發(fā)生的：他們告訴我們，人體免疫系統(tǒng)在理論上是有能力戰(zhàn)勝HIV的。

因此，研究他們的遺傳背景、HLA組合、T細胞應答特征以及病毒庫特點，可以為設(shè)計治療性疫苗、免疫治療和“后天精英控制者”策略提供非常具體的目標。

2.為疫苗與免疫策略提供設(shè)計藍圖

無論是HIV還是新冠，一個很現(xiàn)實的目標不是“零感染”，而是——即使感染了，也像控制者那樣“不怕它”。

這意味著未來的疫苗設(shè)計，可能會更注重：誘導類似精英控制者的高質(zhì)量CD8+T細胞應答，而不僅僅是中和抗體；針對那些已知由“保護性HLA”呈遞的關(guān)鍵表位進行優(yōu)化；在某些疾病中，使更多人免疫表型向“無癥狀或輕癥控制者”靠攏。

3.理解免疫平衡的“最佳區(qū)間”

控制者并不是“免疫越強越好”的簡單版本。免疫反應太弱，病毒失控；太強或方向錯誤，又可能引發(fā)免疫病或嚴重炎癥（比如新冠重癥中的“細胞因子風暴”）。

精英控制者和無癥狀控制者，反映的是一種高度精確、代價較低的免疫平衡：足夠強大，能壓住病毒；又足夠克制，不把機體拖入嚴重炎癥和組織損傷。從這個意義上說，他們?yōu)槲覀兝斫饷庖呦到y(tǒng)“拿捏分寸”的能力，提供了非常珍貴的人體范本。

五、結(jié)語：從“天選之子”到“后天可達”

從科學角度看，HIV精英控制者、新冠無癥狀者等各種“疾病控制者”，并不是神話中的“刀槍不入”，而是在特定遺傳背景+高效能免疫應答共同作用下，達成的一種罕見但真實存在的狀態(tài)，其中HLA參與的抗原呈遞與免疫調(diào)控起到了“中樞調(diào)度”的作用。

對普通人來說，我們當然不能指望自己恰好擁有這些“幸運基因”，更不能因為有“控制者”存在，就輕視HIV或新冠等疾病的危險性——絕大多數(shù)人仍然嚴重依賴疫苗、藥物和公共衛(wèi)生措施來保護自己。

但從人類整體的角度：這些“天選之子”，為我們提供了走向更好預防與治療策略的地圖?？茖W的目標，就是讓越來越多的人，通過疫苗和免疫治療，在后天成為“可復制的控制者”。

或許在不遠的將來，當我們談起HIV和其他重大傳染病時，可以更加自信地說：不是把病毒完全抹去，而是學會像精英控制者那樣，把它們關(guān)進“免疫監(jiān)獄”，永不翻身。

參考文獻
[1]Blankson JN. Effector mechanisms in HIV-1 infected elite controllers: highly active immune responses? Antiviral Res. 2010 Jan;85(1):295-302.
[2] Salgado M, Swanson MD, Pohlmeyer CW, Buckheit RW 3rd, Wu J, Archin NM, Williams TM, Margolis DM, Siliciano RF, Garcia JV, Blankson JN. HLA-B*57 elite suppressor and chronic progressor HIV-1 isolates replicate vigorously and cause CD4+T cell depletion in humanized BLT mice. J Virol. 2014 Mar;88(6):3340-52.
[3] Pereyra F, Jia X, McLaren PJ, Telenti A, Bakker PI, Walker BD, et al. The major genetic determinants of HIV-1 control affect HLA class I peptide presentation. Science. 2010 Dec 10;330(6010):1551-7.
[4] Gaiha GD, Rossin EJ, Urbach J, Landeros C, Collins DR, Nwonu C, Muzhingi I, Anahtar MN, Waring OM, Piechocka-Trocha A, Waring M, Worrall DP, Ghebremichael MS, Newman RM, Power KA, Allen TM, Chodosh J, Walker BD. Structural topology defines protective CD8+T cell epitopes in the HIV proteome. Science. 2019 May 3;364(6439):480-484.
[5] Hartana CA, Yu XG. Immunological effector mechanisms in HIV-1 elite controllers. Curr Opin HIV AIDS. 2021 Sep 1;16(5):243-248.
[6] Jiang C, Lian X, Gao C, Sun X, Einkauf KB, Chevalier JM, Chen SMY, Hua S, Rhee B, Chang K, Blackmer JE, Osborn M, Peluso MJ, Hoh R, Somsouk M, Milush J, Bertagnolli LN, Sweet SE, Varriale JA, Burbelo PD, Chun TW, Laird GM, Serrao E, Engelman AN, Carrington M, Siliciano RF, Siliciano JM, Deeks SG, Walker BD, Lichterfeld M, Yu XG. Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature. 2020 Sep;585(7824):261-267.

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