【導(dǎo)讀】將線粒體破壞作為抑制癌細(xì)胞增殖的策略是一種很有前景的治療手段。然而，線粒體自噬過程在癌細(xì)胞中發(fā)揮著保護作用，有助于損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)能量代謝以及促進耐藥性的發(fā)展。因此，設(shè)計既能精準(zhǔn)破壞線粒體又能抑制線粒體自噬的療法仍是一項挑戰(zhàn)。

近日，南京中醫(yī)藥大學(xué)/哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Smart Nanoparticles Disrupting Energy Supply through Triple Mechanisms to Kill Tumors via Dual Disruption of Mitochondria and Lysosomes”，本研究開發(fā)了一種仿生納米平臺（MTCA@C），其核心為中空的二氧化錳，負(fù)載了靶向光敏劑（Ce6-Apt），并包裹了細(xì)胞膜。在配體的靶向作用和外部近紅外光的照射下，Ce6-Apt 能夠到達(dá)線粒體引發(fā)光動力反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體功能障礙，同時激活線粒體自噬。三種機制的協(xié)同作用切斷了腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)，實現(xiàn)了時空可控的精準(zhǔn)治療。總之，本研究設(shè)計了一種仿生納米平臺，精準(zhǔn)破壞線粒體與溶酶體之間的相互作用，破壞腫瘤的補償性能量供應(yīng)，解決了癌癥治療中的耐藥性難題。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517373

線粒體與溶酶體：互動、作用及治療啟示

01

線粒體和溶酶體作為真核細(xì)胞內(nèi)的兩個主要動態(tài)細(xì)胞器，分別在能量代謝和物質(zhì)降解中發(fā)揮核心作用。它們之間的協(xié)調(diào)互動對于維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。大量研究證實，線粒體和溶酶體在物理和功能上存在相互作用。在哺乳動物細(xì)胞中，溶酶體通過調(diào)節(jié) Rab7 的水解來促進與線粒體的接觸，從而驅(qū)動線粒體分裂。此外，線粒體自噬，即受損線粒體被選擇性地包裹進自噬體并隨后在溶酶體中降解為細(xì)胞可再利用的營養(yǎng)物質(zhì)，與臨床疾病的進展密切相關(guān)。線粒體自噬被認(rèn)為是線粒體受損時激活的一種保護機制。當(dāng)溶酶體受損時，線粒體自噬受阻，導(dǎo)致受損線粒體的積累和活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而加劇細(xì)胞損傷。早期臨床試驗結(jié)果表明，抑制自噬可能是治療晚期癌癥的有效策略。線粒體與溶酶體之間的相互作用因此成為細(xì)胞功能及相關(guān)疾病的關(guān)鍵決定因素。因此，開發(fā)抑制線粒體與溶酶體相互作用的治療策略至關(guān)重要。

MTCA@C 納米顆粒對線粒體的損傷

02

研究結(jié)果顯示，具有適配體的 MCA@C 組產(chǎn)生的超氧陰離子顯著多于不含適配體的 MC@C 組，增加了 2.9 倍。線粒體損傷還表現(xiàn)為線粒體膜電位（MMP）的降低。使用 JC-1 探針評估了不同處理方案后的 MMP，結(jié)果表明，MTCA@C 組的綠色熒光顯著增加，紅色熒光顯著減少。流式細(xì)胞術(shù)分析也證實了這些發(fā)現(xiàn)，表明 MCA@C 組和 MTCA@C 組的 MMP 均低于 PBS 組。值得注意的是，MTCA@C 組的 MMP 下降最為明顯，降低了 63.5%。此外，還測量了細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。經(jīng) MTCA@C 納米顆粒處理后，細(xì)胞內(nèi)鈣水平比對照組高 4.5 倍，比 MC@C 組高 2.5 倍，這表明線粒體損傷導(dǎo)致鈣離子外流，從而造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載。

當(dāng)線粒體受損時，自噬作用會自發(fā)激活，作為一種保護機制。當(dāng)線粒體膜電位受損時，PINK1 進入線粒體內(nèi)膜的途徑受阻，導(dǎo)致 PINK1 在線粒體外膜上的表達(dá)增加。通過 qRT-PCR 測定了細(xì)胞中 PINK1 mRNA 的表達(dá)量。結(jié)果表明，MCA@C 組的 PINK1 mRNA 水平比對照組增加了 2.3 倍，比 MC@C 組增加了 1.3 倍。這表明線粒體內(nèi)的氧化應(yīng)激激活了 PINK1/Parkin 通路，從而誘導(dǎo)了線粒體自噬。

隨后，研究人員通過蛋白質(zhì)印跡法評估了自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)情況。研究表明腫瘤細(xì)胞作為對感知到的壓力的防御反應(yīng)激活了自噬。尤其是，p62 是一種選擇性募集到自噬體膜上進行自噬溶酶體降解的蛋白質(zhì)，在 MTCA@C 組中顯著積累。這種積累表明自噬降解過程受阻。

由 MTCA@C 納米顆粒誘導(dǎo)的線粒體損傷

綜上，本節(jié)證實了 MTCA@C 納米顆粒特異性地靶向線粒體損傷，激活 PINK1/Parkin 通路，進而導(dǎo)致線粒體自噬的發(fā)生。

結(jié)論

03

總之，研究人員設(shè)計了一種通過細(xì)胞膜修飾增強同源靶向性和生物安全性的智能響應(yīng)型 MTCA@C 納米顆粒。通過三重機制切斷能量供應(yīng)途徑的漸進策略為乳腺癌的治療提供了新方法。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517373

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

2025年12月09-12日 中國 ? 上海

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)周

免費報名

★ 熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06