抗血管生成抑制劑的加入有可能增強(qiáng)聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的療效；然而，它們用于乳腺癌的臨床證據(jù)很少。FABULOUS研究評(píng)估了fuzuloparib（一種口服PARP抑制劑）聯(lián)合或不聯(lián)合阿帕替尼（一種口服血管生成抑制劑）治療乳腺癌。

2025年12月，中山大學(xué)宋爾衛(wèi)團(tuán)隊(duì)在Lancet Oncology（IF=36）在線發(fā)表題為“Fuzuloparib with or without apatinib in patients with HER2-negative metastatic breast cancer with germline BRCA1/2 mutations (FABULOUS): interim analysis of a multicentre, three-arm, open-label, randomised, phase 3 trial”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)與化療相比，F(xiàn)uzuloparib單藥治療或與阿帕替尼聯(lián)合治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴胚系BRCA1/2突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，成為新的治療選擇。據(jù)了解，這是第一個(gè)驗(yàn)證PARP抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合抗血管生成藥物在中國(guó)患者群體中比化療潛在優(yōu)勢(shì)的3期研究。

HER2（也稱為ERBB2）陰性乳腺癌約占所有乳腺癌病例的80%，其中包括三陰性乳腺癌（10%）和激素受體陽(yáng)性乳腺癌（70%）。大約10%的HER2陰性乳腺癌攜帶BRCA1或BRCA2的胚系突變。BRCA1和BRCA2通過(guò)同源重組修復(fù)過(guò)程在細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。這些基因的功能缺失突變導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制的缺陷。因此，BRCA突變攜帶者高度依賴單鏈斷裂修復(fù)途徑，對(duì)聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑敏感。

OlympiAD和EMBRACA3期研究表明，在治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴胚系BRCA突變的無(wú)進(jìn)展生存期中，PARP抑制劑單藥治療（奧拉帕尼和塔拉唑帕尼）優(yōu)于化療；然而，在這些研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體生存獲益。此外，盡管olaparib和talazoparib已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但兩者都尚未在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，而fuzuloparib最近才在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。

臨床前研究表明，抗血管生成藥物與PARP抑制劑聯(lián)合使用可能具有協(xié)同效應(yīng)或疊加效應(yīng)?？寡苌芍委熆烧T導(dǎo)同源重組修復(fù)基因下調(diào)，如BRCA1和BRCA2。此外，它可以使腫瘤血管系統(tǒng)正常化，從而促進(jìn)其他治療藥物（如化療藥物和抗PD-1抑制劑）在腫瘤中的滲透。幾項(xiàng)試驗(yàn)也顯示了這種聯(lián)合治療方法對(duì)婦科癌癥的臨床益處。然而，在乳腺癌中支持這種策略的臨床證據(jù)很少。

Fuzuloparib是一種口服PARP1和PARP2抑制劑，在臨床前模型中顯示幾乎完全抑制poly （ADP-核糖）的形成。Apatinib是一種高選擇性VEGFR2靶向酪氨酸激酶抑制劑。在之前的一項(xiàng)1期研究中，晚期卵巢癌或三陰性乳腺癌患者可以耐受fuzuloparib 100 mg每日2次+阿帕替尼500 mg每日1次。因此，研究人員進(jìn)行了這項(xiàng)隨機(jī)3期研究，以評(píng)估fuzuloparib聯(lián)合或不聯(lián)合阿帕替尼與化療相比治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴種系BRCA1/2突變。據(jù)研究人員所知，這是第一個(gè)驗(yàn)證PARP抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合抗血管生成藥物在中國(guó)患者群體中比化療潛在優(yōu)勢(shì)的3期研究。

FABULOUS是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、在中國(guó)40個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的3期試驗(yàn)。符合條件的患者為年齡為18-75歲的女性，HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴有害或疑似有害胚系BRCA1或BRCA2 （BRCA1/2）突變，東部腫瘤合作組表現(xiàn)狀態(tài)為0或1?；颊弑浑S機(jī)分配（1:1:1）接受口服fuzuloparib 100mg，每日2次+口服阿帕替尼500mg，每日1次，口服fuzuloparib 150mg，每日2次，或接受醫(yī)生選擇的化療（口服卡培他濱1000 - 1250mg /m2，每日2次，每21天周期的第1-14天或靜脈注射vinorelbine 25 - 30mg /m2，每21天周期的第1天和第8天）。

Kaplan-Meier估計(jì)的無(wú)進(jìn)展生存期(A)和總生存期(B)（圖源自Lancet Oncology）

隨機(jī)化通過(guò)集中式交互式網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)行，采用塊隨機(jī)化（塊大小為6），按既往轉(zhuǎn)移性疾病化療方案的數(shù)量、激素受體狀態(tài)和既往使用鉑類治療進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)是根據(jù)盲法獨(dú)立中心評(píng)價(jià)（BICR）的無(wú)進(jìn)展生存期。在此，研究人員報(bào)告了預(yù)先指定的中期分析結(jié)果。在意向治療人群中評(píng)估療效。對(duì)接受至少一劑研究藥物的患者的安全性進(jìn)行了分析。該研究已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（NCT04296370）。招募和隨訪正在進(jìn)行中，以達(dá)到目標(biāo)樣本量并獲得長(zhǎng)期療效和安全性數(shù)據(jù)。

在2020年10月12日至2023年12月13日期間，203名符合條件的患者入組，并被分配接受fuzuloparib-apatinib （n=70）、fuzuloparib （n=67）或化療（n=66）。191例（94%）為漢族，12例（6%）為其他民族。在目前的中期分析中，從隨機(jī)化到截止日期的中位時(shí)間為24.2個(gè)月（IQR 13.2-31.8）。fuzuloparib-apatinib組每BICR的中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.0個(gè)月（95% CI為8.4 - 13.1），fuzuloparib組為6.7個(gè)月（4.2 - 7.6），化療組為3.0個(gè)月（1.6 - 5.3）。

與化療相比，fuzuloparib-apatinib組（HR 0.27 [95% CI 0.17 - 0.43]；單側(cè)p< 0.0001）或fuzuloparib單獨(dú)組（HR 0.49 [0.32 - 0.75]; p= 0.0004]）無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)。此外，fuzuloparib-apatinib組的無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于fuzuloparib （0.60 [0.40 - 0.91]; p= 0.0079）。fuzuloparib-apatinib組最常見(jiàn)的3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（9例[13%]）和高血壓（9例[13%]）；fuzuloparib組貧血（25例[37%]）和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（14例[21%]）；化療組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（14[24%]），白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（11[19%]）。在fuzuloparib-apatinib組、fuzuloparib組和化療組中，分別有9例（13%）、12例（18%）和8例（14%）患者發(fā)生了嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。fuzuloparib-apatinib組和化療組中沒(méi)有治療相關(guān)的死亡，fuzuloparib組中有1例（1%）患者死于治療相關(guān)的不良事件（感染性休克）。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)與化療相比，F(xiàn)uzuloparib單藥治療或與阿帕替尼聯(lián)合治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴種系BRCA1/2突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，成為新的治療選擇。

參考消息：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00523-6/abstract