來源：浙江大學(xué)、中國科學(xué)報(bào)

糖尿病是最常見的代謝疾病之一。在全球5億多糖尿病患者中，皮下注射胰島素是目前1型糖尿病與晚期2型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。他們終身或長期依賴每天1~4次的胰島素注射，注射伴隨疼痛，還面臨低血糖等風(fēng)險(xiǎn)，影響患者生活質(zhì)量。

近日，浙江大學(xué)牽頭在《自然》發(fā)表最新研究成果，提出了一種顛覆性解決方案：一種名為OP的皮膚滲透性高分子材料，能像“快遞員”一樣，攜帶胰島素“包裹”順利穿過人體皮膚的致密屏障，實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)透皮給藥。實(shí)驗(yàn)顯示，其胰島素鍵合物在動(dòng)物模型中的降糖效果，與皮下注射方式相當(dāng)。

圖片來源：浙江大學(xué)

在前期研究中，論文共同通訊作者、浙江大學(xué)教授申有青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種兩性離子聚合物OP，它在腫瘤組織中具有良好的滲透性，能夠高效遞送抗腫瘤藥物。此時(shí)，他們猜測(cè)，“OP是否也能高效滲透皮膚組織呢？”隨后的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一猜測(cè)，打破了“大分子無法透過皮膚屏障”的常規(guī)認(rèn)知。團(tuán)隊(duì)隨即聯(lián)合起周如鴻、陳榮軍團(tuán)隊(duì)，展開系統(tǒng)研究，深入分析OP透過皮膚的具體路徑和機(jī)制，進(jìn)一步探索它在透皮給藥領(lǐng)域的應(yīng)用可能。

研究顯示，OP材料巧妙地利用了皮膚從表到里的天然pH梯度。OP含有的三級(jí)胺氧化物基團(tuán)，在皮膚表面（皮脂膜及角質(zhì)層表層）pH≈5的弱酸性條件下發(fā)生質(zhì)子化，帶上正電。通過靜電相互作用，OP與角質(zhì)層細(xì)胞間隙帶負(fù)電的脂肪酸緊密結(jié)合，形成局部高濃度藥物儲(chǔ)庫，為后續(xù)滲透提供了濃度梯度。

隨著滲透深度增加，角質(zhì)層內(nèi)側(cè)至活性表皮層的pH升至中性，OP發(fā)生去質(zhì)子化，轉(zhuǎn)變?yōu)殡娭行郧曳浅ＳH水的聚兩性離子。此時(shí)，它不再與角質(zhì)層脂質(zhì)發(fā)生靜電相互作用，得以快速擴(kuò)散通過角質(zhì)層細(xì)胞間隙，實(shí)現(xiàn)高效滲透。

OP-I在皮膚角質(zhì)層擴(kuò)散的分子動(dòng)力學(xué)模擬

圖片來源：浙江大學(xué)

“我們通過分子動(dòng)力學(xué)模擬與結(jié)合自由能計(jì)算，從原子層面闡明了這一‘適配皮膚生理pH梯度的智能遞藥機(jī)制’?！敝苋瑛櫧榻B。

團(tuán)隊(duì)將OP與胰島素化學(xué)偶聯(lián)，構(gòu)建出鍵合物OP-I。進(jìn)入活性表皮層及真皮層后，OP-I沿細(xì)胞膜表面發(fā)生跳躍式移動(dòng)，有效避開了細(xì)胞內(nèi)酶的降解。這種“跳躍遞送”透過深層皮膚后，最終經(jīng)真皮層淋巴管進(jìn)入體循環(huán)，實(shí)現(xiàn)了胰島素的全身遞送。這就像讓OP這個(gè)可以靈活變形的“快遞員”，帶著胰島素“包裹”，鉆過皮膚“城墻”，將其遞送至血液中。

OP-I經(jīng)皮給藥后的降糖效果

圖片來源：浙江大學(xué)

為系統(tǒng)驗(yàn)證該透皮給藥技術(shù)的有效性與安全性，研究團(tuán)隊(duì)在兩種糖尿病模型動(dòng)物中開展評(píng)估。在糖尿病動(dòng)物模型中，這種新型透皮胰島素鍵合物展現(xiàn)出與皮下注射相當(dāng)?shù)慕堤切Ч?，起效迅速且作用持續(xù)時(shí)間更長，還顯著降低了低血糖風(fēng)險(xiǎn)。更令人振奮的是，該技術(shù)對(duì)皮膚無損傷、無刺激，具備極高的安全性。

另外，這項(xiàng)突破的意義遠(yuǎn)不止于胰島素遞送。研究團(tuán)隊(duì)已成功將該技術(shù)拓展至利拉魯肽、司美格魯肽、治療性蛋白、單克隆抗體及siRNA等多種生物大分子的遞送，為整個(gè)生物大分子透皮給藥領(lǐng)域開辟了新天地。

目前，該技術(shù)已完成企業(yè)轉(zhuǎn)讓并推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化。未來，糖尿病患者或許只需簡(jiǎn)單涂抹藥膏就能控制血糖，長期注射的痛苦將成為歷史。這項(xiàng)創(chuàng)新成果不僅有望重構(gòu)生物大分子給藥體系，更為需要長期注射的慢性疾病患者提供了全新的治療選擇。