編者按：2025年，藥明康德迎來創(chuàng)立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業(yè)變革篇章的科學家、醫(yī)藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續(xù)心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

尿液變甜的疾病

早在3000多年前，古埃及的醫(yī)生在紙草文獻中記載了一種奇特的病癥?；颊摺岸嗄?、消瘦”，他們的尿液還能引來螞蟻，因此被稱作“蜜尿病”。公元二世紀，古希臘醫(yī)師阿萊泰烏斯（Aretaeus）則以“diabetes”一詞來形容患者體內液體似乎不斷流失的狀態(tài)。這些零散的臨床觀察，構成了人類對糖尿病古老的描述。

17世紀，英國醫(yī)生托馬斯·威爾斯（Thomas Willis）提出了“diabetes mellitus”一詞從醫(yī)學上特指這類讓尿液變甜的疾病，即“糖尿病”。但在當時，研究者們并不清楚身體為何會失去對糖的控制。

直到19世紀末，糖尿病的根源開始有了眉目?？茖W家發(fā)現(xiàn)胰腺中可能存在某種能“平衡血糖”的特殊物質。1921年，這種“神秘因子”水落石出。外科醫(yī)生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）在實驗狗的胰島組織中，提取到了能迅速降低血糖的成分。隨后，與生理學家約翰·麥克勞德（John Macleod）合作，他們制得了可用于人體的胰島素。憑借這項開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，兩人在僅僅兩年后就獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

▲胰島素分子結構（圖片來源：PubChem）

胰島素的發(fā)現(xiàn)是糖尿病治療史上的重要里程碑。不過在早期，胰島素的生產困難重重，直到重組DNA技術的出現(xiàn)改變了這一局面。利用該技術，研究者能利用細菌來生產胰島素，大幅提升了胰島素的產量。

1982年10月，美國FDA批準了優(yōu)泌林（Humulin）上市，這是首個生物合成人胰島素產品。此后，多種胰島素類似物陸續(xù)獲批，幫助糖尿病患者控制血糖。

胰島素類似物的出現(xiàn)徹底改寫了糖尿病的治療格局，尤其是將致命的1型糖尿病轉變?yōu)榭煽芈圆　?/strong>在漫長的研究歷程中，科學界已經知道糖尿病包含了兩種不同的機制：1型糖尿病由免疫系統(tǒng)錯誤攻擊胰島β細胞所導致，患者的胰島β細胞被破壞，難以產生胰島素；2型糖尿病則多源于胰島素抵抗導致的胰島素敏感性降低，以及胰島β細胞功能減退。

在發(fā)現(xiàn)胰島素之前，1型糖尿病幾乎是不治之癥。根據(jù)美國醫(yī)生埃利奧特·喬斯林（Elliott Joslin）在1910記錄的臨床數(shù)據(jù)，大部分1型糖尿病的患兒在確診后的1.4年內就會死亡。2型糖尿病的癥狀相對“溫和”，但患者后期也會面臨多種并發(fā)癥，常常過早死亡。針對2型糖尿病的致病機制，科學界已經發(fā)現(xiàn)了多個治療靶點，這也催生了不同機制的療法誕生。

開創(chuàng)口服藥物“降糖”時代

其中一條治療2型糖尿病的策略，是通過口服藥物來刺激身體自身調節(jié)血糖的能力。

20世紀40年代末，德國研究人員在實驗中意外發(fā)現(xiàn)，一些實驗動物在服用抗菌磺胺藥后出現(xiàn)了低血糖反應。起初他們認為這只是偶然，但隨后法國科學家馬塞爾·雅諾（Marcel Janbon）等人證實，這類化合物能夠刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而降低血糖。于是，一類全新的降糖藥——磺脲類（sulfonylureas）藥物誕生了。

磺脲類藥物通過與胰島β細胞表面ATP敏感性鉀通道結合，使細胞膜去極化，從而促進胰島素的釋放。相比于注射胰島素，這一機制簡單而有效，讓患者無需注射即可維持血糖水平。

幾乎同一時期，另一條治療思路也在悄然萌芽。20世紀50年代，雙胍類（biguanides）化合物引起了科學家們的關注。早在數(shù)十年前，就有科學家觀察到胍類（guanidine）能降低血糖，只可惜其毒性過強，不得不棄用。作為其衍生物，雙胍類化合物不僅能降低血糖，還能減少肝臟的升糖作用、增加肌肉對葡萄糖的攝取，從而改善胰島素敏感性。

二甲雙胍分子結構（圖片來源：PubChem）

在雙胍類藥物中，二甲雙胍表現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。臨床證據(jù)顯示，二甲雙胍不僅能有效控制血糖，還能顯著降低心肌梗死和總死亡風險，這也讓這類降糖藥有了新用途。如今，這款“老藥”的潛在適應癥早已超出糖尿病本身，其在心血管疾病、癌癥乃至抗衰老領域的治療前景受到廣泛關注。

從降糖到全身性代謝調控

隨著分析技術的發(fā)展，科學界逐漸認識到，糖尿病或許不只是“血糖病”，更可能反映了整個代謝系統(tǒng)的失衡。這種認識也促使人們在胰腺之外的器官中，找到治療糖尿病的新靶點。

19世紀30年代，比利時科學家從樹皮中提取了一種晶體化合物——根皮苷（phlorizin）。他們起初想驗證這種分子是否能用于治療發(fā)熱，結果卻意外發(fā)現(xiàn)實驗動物的尿液變“甜”了。大約半世紀后，這一結論在犬類實驗中得到了確認。

根皮苷看似“制造”了糖尿病癥狀，但有研究者推測：如果這種物質能主動促進糖分隨尿液排出，那么它很可能阻斷了腎臟對葡萄糖的重吸收，因此或許能降低血糖。

進入上世紀70年代，隨著蛋白分析技術發(fā)展，科學家發(fā)現(xiàn)了鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2在腎近端小管中負責約90%的葡萄糖再吸收。阻斷SGLT2時，會出現(xiàn)與根皮苷幾乎一致的效果——產生“糖尿”。于是，當科學家們回過頭來分析根皮苷，他們發(fā)現(xiàn)這種分子正是抑制了SGLT1/2的功能。

盡管根皮苷由于結構不穩(wěn)定、靶點不單一，無法直接使用，但它證明了通過調控SGLT2蛋白來影響腎臟重吸收的可行性。此后，多家藥企的研究團隊也通過改造根皮苷的糖苷結構，合成了穩(wěn)定、可口服的選擇性SGLT2抑制劑。

圖片來源：123RF

2013年，Invokana（卡納格列凈，canagliflozin）成為首個獲FDA批準上市的SGLT2抑制劑；此后，F(xiàn)DA又相繼批準Farxiga/Forxiga（達格列凈，dapagliflozin）、Jardiance（恩格列凈，empagliflozin）、Steglatro（艾托格列凈，ertugliflozin）、Brenzavvy（貝格列凈，bexagliflozin）等多款SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病。在中國，也有瑞沁?（恒格列凈，henagliflozin）、惠優(yōu)靜（加格列凈，janagliflozin）等SGLT2抑制劑獲批上市。

最初，這些SGLT2抑制劑被視作單純的“排糖藥”，但臨床研究卻揭示了附加收益：它們不僅能有效控制血糖，還顯著降低了糖尿病患者的心力衰竭風險，并且延緩了腎功能衰退。上述藥物不僅突破了傳統(tǒng)降糖藥的認知框架，也讓心腎保護成為評估新藥療效的重要指標。

近半個世紀的GLP-1探索之旅

治療2型糖尿病的另一類靶點，位于人體的腸道中。

1932年，比利時生理學家Jean La Barre在實驗中觀察到，將動物的腸道提取物注射給另一只動物，可以刺激后者的胰島素分泌。La Barre將這種假想中的物質稱為“incretin”，意為“促進分泌的因子”。不過，由于缺乏直接證據(jù)，這個過于超前的觀點很快被遺忘，直到40多年后才被重新拾起。

20世紀70年代末，麻省總醫(yī)院的內分泌學家喬爾·哈本納（Joel Habener）博士正帶領團隊研究編碼胰高血糖素的基因。利用剛剛興起的重組DNA技術，研究團隊克隆出胰高血糖素前體基因的序列。令他們感到意外的是，這個基因編碼的不僅有胰高血糖素，還有一類此前未知的肽序列。他們猜測，該基因在不同組織中可能被加工成不同激素。

1982年，哈本納團隊在論文中證實了這一猜想。他們確認在腸道中分泌的激素可以促進胰島素釋放、降低血糖，并將其命名為胰高血糖素樣肽（Glucagon-Like Peptides，簡稱GLPs）。

接下來的幾年，在哈本納實驗室，對這類激素的關鍵性研究突破陸續(xù)涌現(xiàn)。年輕的斯韋特蘭娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）博士確定了GLP-1的活性片段——GLP-1（7-37），明確了GLP-1能以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌；丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）博士則進一步發(fā)現(xiàn)，GLP-1不僅是促胰島素因子，還能促進胰島β細胞的增殖。幾乎同一時期，丹麥醫(yī)生延斯·霍爾斯特（Jens Holst）也獨立證實了GLP-1的存在及降糖作用。

由此，La Barre在半個多世紀前的猜想落地，GLP-1成為治療2型糖尿病的潛力靶點。

不過，GLP-1療法的早期探索也遇到了挑戰(zhàn)。GLP-1在體內的半衰期只有幾分鐘，很快就被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。這意味著直接注射天然GLP-1無法實現(xiàn)有效的治療。

科學家們由此在兩條平行路線上展開了探索：一條是尋找DPP-4抑制劑，讓體內自身分泌的GLP-1更持久地發(fā)揮作用；另一條是設計更加穩(wěn)定的GLP-1類似物，使其能在體內維持更久。

最終，這兩條路線都結出了碩果。

圖片來源：123RF

2006年，首個DPP-4抑制劑Januvia（西他列汀，sitagliptin）正式獲FDA批準上市。它通過延長體內GLP-1的作用時間，溫和地促進胰島素分泌，副作用少、低血糖風險低。此后數(shù)年，Onglyza（沙格列汀，saxagliptin）、Tradjenta（利格列汀，linagliptin）、Nesina（阿格列汀，alogliptin）、瑞澤唐（瑞格列汀，retagliptin）、倍長平（考格列汀，cofrogliptin）、信立?。ǜ８窳型。琭otagliptin）、盛捷維（森格列汀，cetagliptin）、善澤平（普盧格列汀，prusogliptin）等DPP-4抑制劑分別獲批，為2型糖尿病患者提供了多種治療選擇。

與此同時，另一條路線的研究也從毒蜥中獲得靈感，實現(xiàn)了關鍵突破。

美國內分泌學家約翰·恩格（John Eng）博士在研究一種生活在沙漠中的蜥蜴時，發(fā)現(xiàn)其唾液中的激素exendin-4與GLP-1極為相似，但穩(wěn)定性更高。經過人工合成與臨床驗證，這一發(fā)現(xiàn)最終催生了全球首款GLP-1受體激動劑——Byetta（艾塞那肽，exenatide）。Byetta于2005年獲FDA批準上市，掀開了糖尿病治療的新篇章。

不過，Byetta需要每日注射兩次，部分患者還會產生免疫反應。在此基礎上，研究者繼續(xù)改良GLP-1的分子結構。諾和諾德的科學家羅蒂·克努森（Lotte Knudsen）博士領導團隊在分子上添加脂肪酸鏈，使其能與血液中的白蛋白可逆結合，從而避免DPP-4的降解、延長藥物在體內的壽命。由此誕生的Victoza（利拉魯肽，liraglutide）在2010年獲批，成為首個每日一次注射的GLP-1藥物，改善了患者的治療體驗。

突破還在繼續(xù)。克努森團隊進一步優(yōu)化分子，使新藥半衰期達到165小時——每周只需注射一次的GLP-1類似物Ozempic（司美格魯肽，semaglutide）就此誕生。它在2017年獲批治療2型糖尿病，隨后又以Wegovy的商品名被批準用于肥胖治療。不久后，司美格魯肽口服版本（商品名Rybelsus）也獲批上市，用于2型糖尿病的治療。

此后，GLP-1藥物進入了“雙靶點”時代。禮來公司研發(fā)的Mounjaro（替爾泊肽，tirzepatide）在GLP-1基礎上增加了另一種激素——葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），能同時作用于兩條腸促胰島素通路，進一步改善血糖控制。2022年，Mounjaro獲批用于2型糖尿病治療，并于2023年以Zepbound的商品名被批準用于肥胖治療。

另外，還有數(shù)款GLP-1受體激動劑類藥物獲批上市，包括Adlyxin（利司那肽，lixisenatide）、Trulicity（杜拉魯肽，dulaglutide）、Tanzeum（阿必魯肽，albiglutide）、孚來美（洛塞那肽，loxenatide）等。

回望GLP-1的探索歷程，科學家們用近半個世紀的時間，把一種腸道激素變成了改變全球糖尿病治療格局的明星分子。如今，GLP-1藥物不僅幫助數(shù)千萬2型糖尿病患者控制血糖，也展現(xiàn)出驚人的減重效果。正如研究先驅德魯克博士所言，GLP-1的潛力遠未被完全挖掘。

一體化CRDMO平臺賦能糖尿病新藥研發(fā)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球糖尿病患者數(shù)量達到8.3億。回望過去一個世紀，從胰島素的發(fā)現(xiàn)到一系列療法的演變，糖尿病認知與治療領域的持續(xù)突破為數(shù)以億計的患者帶來新生。

僅在過去25年間，就有數(shù)十款以2型糖尿病為適應癥的創(chuàng)新療法獲批。除了前文介紹的療法外，還包括小分子藥物Welchol（考來維侖，colesevelam）、Starlix（那替列酮，nateglinide)、多肽藥物Symlin（醋酸普蘭林肽，pramlintide acetate）等；在中國，也有華堂寧（多格列艾汀，dorzagliatin）、雙洛平（西格列他鈉，chiglitazar sodium）等基于不同機制的創(chuàng)新療法問世，為2型糖尿病患者帶來重生。此外，還有數(shù)款創(chuàng)新藥旨在治療2型糖尿病相關的并發(fā)癥，例如Kerendia（非奈利酮，finerenone）能夠降低與2型糖尿病相關的慢性腎臟疾病的腎臟和心臟并發(fā)癥風險。

值得一提的是，1型糖尿病患者也在近期迎來Tzield（替利珠單抗，teplizumab）、細胞療法Lantidra（donislecel）等創(chuàng)新療法的獲批。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興在25年發(fā)展歷程中為其中多款療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創(chuàng)新療法來到患者身邊。

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速問世。

以GLP-1藥物為例，在GLP-1藥物開發(fā)熱潮到來之前，藥明康德旗下的WuXi TIDES早已圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物的合成服務，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)到商業(yè)化生產的各個階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供新一代GLP-1療法。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產網絡，憑借獨特的一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)推動新一代糖尿病藥物的開發(fā)進程，造福全球患者。

參考資料（可上下滑動查看）

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[8] Ducker, (2024). Discovery of GLP-1–Based Drugs for the Treatment of Obesity. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMcibr2409089

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