如果有一天，醫(yī)生可以在動(dòng)物體內(nèi)“種”出適合病人的人類器官，全球器官短缺的問題也許會(huì)被大大緩解。實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的關(guān)鍵，是讓人類多能干細(xì)胞（可以被控制并定向分化成某種組織或器官的“種子細(xì)胞”）順利“住進(jìn)”其他哺乳動(dòng)物的胚胎里，形成“跨物種嵌合體”。但現(xiàn)實(shí)中的“異種屏障”遠(yuǎn)比想象中堅(jiān)固：人類細(xì)胞在動(dòng)物胚胎中往往受到排擠，難以存活。

過去，科學(xué)界的主流策略是“改造種子”——通過基因工程，讓人類細(xì)胞抗凋亡。這雖然提高了存活率，卻給未來的臨床應(yīng)用埋下了致癌等安全隱患。

2025年11月24日，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心與華大生命科學(xué)研究院牽頭建設(shè)的基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合作在全球頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（

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他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)人類和小鼠的多能干細(xì)胞放在一起培養(yǎng)時(shí)，人類細(xì)胞的一部分RNA會(huì)進(jìn)入小鼠干細(xì)胞里，被小鼠當(dāng)成“可疑入侵者”，從而啟動(dòng)自身的RNA天然免疫通路，把人類細(xì)胞“清除”了。但當(dāng)研究人員敲除小鼠細(xì)胞中這條免疫通路的關(guān)鍵分子RIG-I和MAVS后，小鼠細(xì)胞的“競(jìng)爭(zhēng)力”下降，人類細(xì)胞不需要做任何基因改造，生存率就明顯提高，在小鼠胚胎中的嵌合率也大幅上升。這意味著，RNA天然免疫是一道此前被忽視的“異種屏障”，且通過改造宿主動(dòng)物就能在一定程度上解除。

《細(xì)胞》官網(wǎng)截圖

機(jī)制揭秘：共培養(yǎng)后，小鼠細(xì)胞拉響免疫警報(bào)

為什么人類細(xì)胞在小鼠胚胎里“住不下去”？研究團(tuán)隊(duì)利用高通量測(cè)序，比較了小鼠多能干細(xì)胞在“單獨(dú)培養(yǎng)”和“與人類多能干細(xì)胞共培養(yǎng)”兩種條件下的基因表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：一旦和人類細(xì)胞放在一起，小鼠細(xì)胞里一大批與“先天免疫”相關(guān)的基因被明顯激活，尤其是通過識(shí)別RNA來觸發(fā)抗病毒反應(yīng)的RIG-I樣受體（RLR）通路。進(jìn)一步的生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小鼠細(xì)胞中關(guān)鍵信號(hào)分子IRF3發(fā)生二聚化，信號(hào)樞紐MAVS形成多聚體，這些都是這條抗病毒通路被激活的經(jīng)典特征，說明小鼠細(xì)胞 “拉響了警報(bào)”。而當(dāng)研究人員敲除MAVS后，這條免疫通路明顯“安靜下來”：IRF3不再二聚化，相關(guān)免疫基因的表達(dá)也降到接近單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)的水平。通俗地解釋，就是小鼠細(xì)胞一見到人類細(xì)胞，就把對(duì)方釋放的一些RNA當(dāng)成“病毒信號(hào)”，啟動(dòng)了自身的RNA免疫系統(tǒng)。

這條免疫通路被激活，對(duì)人類和小鼠細(xì)胞意味著什么呢？研究團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)很直觀的實(shí)驗(yàn)：把人類細(xì)胞分別和野生型小鼠細(xì)胞以及

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路徑追蹤：細(xì)胞“隧道納米管”搭起 RNA 傳遞通路

接下來，團(tuán)隊(duì)想回答一個(gè)關(guān)鍵問題：人類細(xì)胞的RNA到底是怎么跑到小鼠細(xì)胞里的？

研究團(tuán)隊(duì)用多種方法證實(shí)，在共培養(yǎng)條件下，小鼠細(xì)胞里確實(shí)能檢測(cè)到人源RNA，而且這個(gè)過程必須依賴細(xì)胞直接接觸。

進(jìn)一步的成像實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：人類和小鼠細(xì)胞之間會(huì)搭建起一種細(xì)長的“隧道納米管”（TNTs）。人類RNA正是順著這座“納米橋”進(jìn)入小鼠細(xì)胞，觸發(fā)了對(duì)方的免疫反應(yīng)。當(dāng)研究人員使用藥物切斷這些納米管，小鼠細(xì)胞中的人源RNA明顯減少，小鼠細(xì)胞內(nèi)的“警報(bào)”隨即解除，人類細(xì)胞的生存情況也隨之改善。

策略驗(yàn)證：改造宿主，嵌合率顯著提升

最后，團(tuán)隊(duì)把視角從培養(yǎng)皿搬到了真實(shí)的小鼠胚胎里，來檢驗(yàn)這種機(jī)制在體內(nèi)是否同樣成立：他們將帶有eGFP熒光標(biāo)記的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分別注射到野生型和

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結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在

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綜合來看，本成果揭示了一道此前一直被忽略的“隱形墻”：在人鼠共培養(yǎng)時(shí)，人類細(xì)胞的RNA會(huì)被運(yùn)送進(jìn)小鼠細(xì)胞里，小鼠把這些RNA當(dāng)成“可疑入侵者”，通過RIG-I/MAVS這條RNA天然免疫通路發(fā)動(dòng)清除行動(dòng)，在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)中占上風(fēng)，把人類細(xì)胞一點(diǎn)點(diǎn)“清除掉”；而一旦把這條通路關(guān)掉，就等于給人類細(xì)胞換了一個(gè)更友好的“宿主環(huán)境”。

相比直接在人類細(xì)胞上做基因改造，這種“盡量不動(dòng)人，只改宿主”的思路，在未來用于再生醫(yī)學(xué)和器官移植時(shí)更符合安全性和可控性，同時(shí)我們也應(yīng)該關(guān)注動(dòng)物福利問題。更長遠(yuǎn)地看，RNA天然免疫大概率只是異種屏障中的一環(huán)，如果今后能把阻斷這條通路和其他策略（比如匹配發(fā)育節(jié)奏、優(yōu)化細(xì)胞粘附、緩和細(xì)胞之間的競(jìng)爭(zhēng)等）結(jié)合起來，在動(dòng)物體內(nèi)安全、高效地培育人類器官，用于移植和疾病研究，或許就會(huì)逐步走向現(xiàn)實(shí)。

研究概覽

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的胡瑩瑩博士、基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的孫海汐博士和德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Masahiro Sakurai博士為論文的共同第一作者，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的吳軍教授與基因組多維解析技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的顧穎研究員為論文共同通訊作者。本項(xiàng)目獲得了深圳市優(yōu)秀科技創(chuàng)新人才培養(yǎng)項(xiàng)目資助，也獲得了相關(guān)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

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