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關(guān)鍵詞：侵襲性真菌病，突破性感染，耐藥，藥物相互作用，兩性霉素B脂質(zhì)體

作者：浙江省中醫(yī)院俞慶宏教授

問題一：侵襲性曲霉病臨床治療中面臨的挑戰(zhàn)有哪些？

耐藥是目前臨床上曲霉病治療面臨的一大挑戰(zhàn)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)曲霉對(duì)三唑類藥物耐藥比例增加[1-3]，且多數(shù)存在交叉耐藥[4]，需要引起臨床重視。惡性血液病患者用藥復(fù)雜，藥物相互作用（DDI）也是治療時(shí)面臨的重要挑戰(zhàn)，三唑類藥物為CYP450 酶的底物或抑制劑[5-8]，易產(chǎn)生DDI，需予以關(guān)注。此外，侵襲性真菌病（IFD）的治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）日益受到臨床關(guān)注，部分特殊患者需要根據(jù)TDM調(diào)整用藥劑量。指南推薦伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑需要進(jìn)行TDM[9]，而兩性霉素B（AMB）、棘白菌素等藥物無需TDM[10]。

問題二：如何優(yōu)化惡性血液病患者IFD的經(jīng)驗(yàn)性/診斷驅(qū)動(dòng)治療？

當(dāng)前血液惡性腫瘤患者的抗真菌整體治療策略根據(jù)不同的階段分為預(yù)防、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)及目標(biāo)治療。其中，當(dāng)患者存在持續(xù)粒缺伴發(fā)熱，且廣譜抗菌藥物治療4-7天無效時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療[11]。

在選擇經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療方案時(shí)，首先，需要評(píng)估現(xiàn)有藥物的抗菌譜及抗菌活性。目前，AMB、泊沙康唑抗菌譜相對(duì)最廣，對(duì)臨床常見的念珠菌、曲霉、隱球菌、毛霉、鐮刀菌、放線菌、組織胞漿菌等均具有較高抗菌活性[12]。其次，需要關(guān)注藥物的抗真菌療效。兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）具有經(jīng)驗(yàn)性治療適應(yīng)癥[13]，經(jīng)驗(yàn)性治療療效確切。另外，臟器安全性也是抗真菌治療過程中不可忽視的一個(gè)方面。多烯類既不經(jīng)過肝臟代謝，也不是CYP450酶的底物或抑制劑，較少見肝衰竭報(bào)道，因此，肝功能不全患者無需劑量調(diào)整[14]。同時(shí)，L-AmB對(duì)腎功能受損的危重癥患者的腎功能影響很小[15]，無論腎功能是否正常，L-AmB都可作為治療危重癥患者真菌感染的一種選擇。

問題三：惡性血液病患者預(yù)防性抗真菌治療后突破的原因是什么？

免疫抑制狀態(tài)是導(dǎo)致患者出現(xiàn)預(yù)防后突破性IFD主要誘因[16]。病原真菌對(duì)預(yù)防性抗真菌藥物耐藥也可能導(dǎo)致突破。另外，口服預(yù)防性藥物依從性不佳，預(yù)防性抗真菌藥物抗真菌譜未覆蓋所有可能致病菌，劑量使用不當(dāng)，抗真菌藥物濃度不足，形成生物被膜等原因都有可能導(dǎo)致預(yù)防后突破的發(fā)生[16, 17]。

問題四：發(fā)生預(yù)防后突破時(shí)如何調(diào)整IFD治療策略？

當(dāng)發(fā)生預(yù)防后突破時(shí)，需要根據(jù)抗真菌預(yù)防的藥物制定突破性感染的治療策略[18]。伏立康唑預(yù)防后突破可能是未覆蓋毛霉，或者耐藥曲霉等，泊沙康唑或艾沙康唑預(yù)防后突破可能是由于光滑念珠菌，少見酵母菌，非曲霉霉菌或耐藥曲霉，需選擇L-AmB聯(lián)合或不聯(lián)合棘白菌素治療突破性感染[18]。L-AmB是三唑類藥物出現(xiàn)突破后IFD的主要治療藥物，其治療突破性IFD有效率和生存率較高，且不受既往具有抗霉菌活性藥物的預(yù)防的影響，是三唑類藥物突破后IFD的主要治療藥物[19]。

專家簡介

俞慶宏

浙江省中醫(yī)院

• 醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師

• 中國民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)血液病分會(huì)理事

• 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年委員

• 浙江省免疫學(xué)會(huì)血液免疫學(xué)會(huì)委員

• 浙江省抗癌學(xué)會(huì)淋巴瘤專委會(huì)委員

• 浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)血液病分會(huì)青年委員（副主委）

• 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血液病分會(huì)委員

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參考文獻(xiàn)：

[1] Cuypers et al. 2023 TIMM S12.6.

[2] Brunet et al. 2023 TIMM P019.

[3] Montufo et al. 2023 TIMM P044.

[4] Zhang et al. ECCMID 2023. Poster P2010.

[5] Ashbee and Gilleece. Bone Marrow Transplant. 2012;47(7):881–894.

[6] Lewis. Med Mycol. 2006;44:S349?356.

[7] Drug Development and Drug Interactions | Table of Substrates, Inhibitors and Inducers. Available at https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers-2. Accessed May 2023.

[8] Dodds-Ashley. Pharmacotherapy. 2010;30(8):842–854.

[9] 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第六次修訂）.

[10]Carmo A, et al. Antibiotics (Basel). 2023 May 9;12(5):884.

[11] 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中國侵襲性真菌感染工作組.中華內(nèi)科雜志.2020;59(10):754-763.

[12] Nett JE et al. Infect Dis Clin North Am. 2016 Mar;30(1):51-83.

[13] 注射用兩性霉素B脂質(zhì)體說明書.

[14] Kyriakidis I, et al. Expert Opin Drug Saf. 2017 Feb;16(2)149-165.

[15] Alvarez-Lerma F, et al. Rev Esp Quimioter. 2012 Sep;25(3):206-15.

[16] Jenks JD,et al.Mycoses . 2020 Oct;63(10):1021-1032.

[17] Girmenia C, et al.Med Mycol. 2019 Apr 1;57(Supplement_2):S127-S137.

[18] Puerta-Alcalde P, et al.J Fungi (Basel) . 2021 Oct 10;7(10):848.

[19] De la Serna J, et al. Rev Esp Quimioter. 2013 Mar;26(1):64-9.

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