慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）與哮喘經(jīng)常如影隨形，困擾著全球數(shù)億患者。為什么這兩種疾病經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)？近日，研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表一項(xiàng)重磅研究：通過對(duì)超過75萬人的基因組數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了131個(gè)與這些疾病相關(guān)的基因組位點(diǎn)，其中71個(gè)位點(diǎn)對(duì)哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉有共同影響。這些發(fā)現(xiàn)揭示了兩種疾病共享的遺傳基礎(chǔ)，為精準(zhǔn)治療提供了新方向。

研究概覽

遺傳學(xué)視角下的疾病關(guān)聯(lián)

FinnGen和UKB中7,268,979個(gè)變異的全基因組薈萃分析結(jié)果

哮喘和慢性鼻竇炎是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，約半數(shù)慢性鼻竇炎患者同時(shí)患有哮喘。這種臨床上的共存現(xiàn)象背后有著深刻的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

研究人員整合了芬蘭基因組計(jì)劃和英國生物樣本庫的數(shù)據(jù)，開展了大規(guī)�；蚪M關(guān)聯(lián)分析，比較了哮喘患者、慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者以及健康對(duì)照組的遺傳差異。

結(jié)果顯示，慢性鼻竇炎伴鼻息肉的遺傳度高于哮喘。這種差異可能反映了慢性鼻竇炎伴鼻息肉診斷更加特異，而哮喘具有更高的異質(zhì)性。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)71個(gè)基因位點(diǎn)同時(shí)影響兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，解釋了為什么患者在臨床上經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)這兩種情況。

共享與特異的遺傳信號(hào)

在哮喘或慢性鼻竇炎（CRS）分析中未檢測(cè)到位點(diǎn)的先導(dǎo)變異的貝葉斯交叉性狀分析

通過貝葉斯表型分組分析，研究人員能夠區(qū)分共享和特異性的遺傳影響。他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)共享位點(diǎn)對(duì)慢性鼻竇炎伴鼻息肉的影響效應(yīng)值高于對(duì)哮喘的影響。

在131個(gè)顯著相關(guān)位點(diǎn)中，20個(gè)僅與哮喘相關(guān)，14個(gè)僅與慢性鼻竇炎伴鼻息肉相關(guān)，而71個(gè)與兩種疾病均相關(guān)。其余的位點(diǎn)效應(yīng)方向不一致或未能分類。

特別值得關(guān)注的是，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的TP63錯(cuò)義變異，該變異顯著增加慢性鼻竇炎伴鼻息肉風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)哮喘沒有明顯影響。TP63基因編碼的p63蛋白在上皮發(fā)育中起關(guān)鍵作用，該發(fā)現(xiàn)將上皮屏障功能與鼻息肉形成聯(lián)系起來。

基因集分析證實(shí)，Th2型炎癥通路在哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉的共享遺傳結(jié)構(gòu)中扮演核心角色。研究人員發(fā)現(xiàn)，Jak-STAT信號(hào)通路、FOXP3信號(hào)通路和NFAT轉(zhuǎn)錄因子通路在兩種疾病中均顯著富集。這些通路與免疫細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)調(diào)控密切相關(guān)，是潛在的治療靶點(diǎn)。此外，研究發(fā)現(xiàn)17個(gè)非同義變異與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，包括先前已知的IL4R、GSDMB和ALOX15基因中的變異。這些基因大多參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。

研究結(jié)果顯示慢性鼻竇炎伴鼻息肉和哮喘共享的、新的且獨(dú)立的遺傳通路，為功能和流行病學(xué)隨訪研究提供了進(jìn)一步調(diào)查的多個(gè)方向。

在FinnGen和UKB哮喘全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）中發(fā)現(xiàn)但未在慢性鼻竇炎伴鼻息肉的GWAS中發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)變異，其貝葉斯交叉性狀分析所顯示的共享效應(yīng)

臨床意義與治療展望

基因組位點(diǎn)先導(dǎo)變異對(duì)哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的聚類影響

這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床實(shí)踐具有重要啟示�；诠蚕淼倪z傳機(jī)制，靶向共同通路的生物制劑可能對(duì)同時(shí)患有哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉的患者更有效。

近年來，靶向治療已成為上下氣道共病的重要策略。本瑞利珠單抗等生物制劑通過靶向IL-5/IL-5Rα通路，可同步改善重度哮喘合并慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者的上下氣道癥狀與整體疾病負(fù)擔(dān)。研究表明，合并鼻息肉是本瑞利珠單抗臨床應(yīng)答的良好預(yù)測(cè)指征：合并鼻息肉的嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者年化急性發(fā)作率降幅達(dá)69%，肺功能改善也更顯著。此外，研究發(fā)現(xiàn)與免疫缺陷相關(guān)的基因在哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉共享遺傳結(jié)構(gòu)中富集，提示免疫失調(diào)可能是共病的重要機(jī)制，這為個(gè)體化治療提供了新思路。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64847-4

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