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病毒是急性呼吸道感染的首要致病因素，兒童作為核心傳播群體其疾病負(fù)擔(dān)被嚴(yán)重低估

最新研究證實(shí)，呼吸道病毒感染在人群中的實(shí)際發(fā)病率遠(yuǎn)超臨床預(yù)估。前瞻性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示：成人年均發(fā)生約6次呼吸道病毒感染，而5歲以下兒童感染頻次高達(dá)每年12次，其中50%-60%表現(xiàn)為有癥狀感染[1]。隨著分子診斷技術(shù)的普及，病毒作為呼吸道感染主要病原體的地位日益明確——不僅是上呼吸道感染（URI）的主要病原體，更在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）中占據(jù)首要地位，兒童CAP病例中病毒檢出率可達(dá)66%[2]。

兒童群體的三重關(guān)鍵作用

1.病毒傳播核心：我國(guó)流感暴發(fā)疫情數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)90%的聚集性病例發(fā)生于學(xué)校和托幼機(jī)構(gòu)[3]。

2.疾病負(fù)擔(dān)主體：學(xué)齡兒童中，流感病毒是上呼吸道感染的首要病原體，同時(shí)位列肺炎致病病原體第三位（見(jiàn)圖1）。

圖1 中國(guó)5-17歲學(xué)齡兒童急性呼吸道感染病原體檢出率（2009–2019年）

3.混合感染放大器：病毒-細(xì)菌混合感染顯著加重整體疾病負(fù)擔(dān)[4]。

“當(dāng)前臨床檢測(cè)仍存在大量病原體未被識(shí)別，實(shí)際疾病負(fù)擔(dān)可能較現(xiàn)有數(shù)據(jù)高出3-5倍?！鄙虾和t(yī)學(xué)中心感染科曹清教授指出，“兒童作為呼吸道病毒的'蓄水池'，其頻繁感染和密集接觸特性持續(xù)驅(qū)動(dòng)著社區(qū)傳播循環(huán)?！?/p>

病毒復(fù)制的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)是藥物干預(yù)的核心靶點(diǎn)：奧司他韋和瑪巴洛沙韋的成功是呼吸道病毒感染藥物研發(fā)的標(biāo)桿

由于季節(jié)性流感流行造成的巨大疾病負(fù)擔(dān)，以及流感大流行的持續(xù)威脅，針對(duì)流感病毒復(fù)制關(guān)鍵環(huán)節(jié)的藥物研發(fā)始終是科學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)[5]。自1966年首款抗甲型流感病毒藥物金剛烷胺獲批上市以來(lái)[6]，流感已成為目前抗病毒藥物選擇最豐富、可及性最高的呼吸道病毒感染之一。在這一領(lǐng)域，奧司他韋和瑪巴洛沙韋作為突破性藥物的成功研發(fā)，不僅驗(yàn)證了以病毒復(fù)制關(guān)鍵環(huán)節(jié)為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)策略的有效性，更為急性呼吸道病毒感染藥物的開(kāi)發(fā)提供了重要范式。這兩種藥物分別通過(guò)抑制神經(jīng)氨酸酶和阻斷cap依賴(lài)型核酸內(nèi)切酶（抑制RNA聚合酶PA亞基活性）發(fā)揮作用（圖2），展現(xiàn)了針對(duì)不同病毒復(fù)制環(huán)節(jié)進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)的治療潛力[7,8]。

圖2 不同流感抗病毒藥的作用機(jī)制（結(jié)合流感病毒感染和復(fù)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)）

“老藥”奧司他韋采用前藥策略，突破了早期神經(jīng)氨酸酶抑制劑因極性過(guò)強(qiáng)導(dǎo)致的口服生物利用度低、排泄快等瓶頸[9,10]，成為全球首個(gè)口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑。該藥憑借治療和預(yù)防雙適應(yīng)癥，在流感治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位達(dá)20余年。

“新藥”瑪巴洛沙韋的研發(fā)源于對(duì)整合酶抑制劑結(jié)構(gòu)的改造[11,12]。作為全球首個(gè)靶向流感病毒RNA聚合酶PA亞基的核酸內(nèi)切酶抑制劑，該藥具有更強(qiáng)的抗病毒活性和顯著延長(zhǎng)的半衰期（79.1-93.9小時(shí)）[8]?；谶@些特性，該藥創(chuàng)新性地采用了單次口服給藥方案，并將臨床試驗(yàn)范圍擴(kuò)展至流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)人群（CAPSTONE-2研究）[13]。

后續(xù)研究（miniSTONE-2, miniSTONE-1研究）[14,15]進(jìn)一步驗(yàn)證了該藥在全年齡段的療效。針對(duì)流感聚集性傳播特點(diǎn)，研究者設(shè)計(jì)了以“家庭”為單位的傳播阻斷研究（CENTERSTONE研究），證實(shí)了該藥在治療基礎(chǔ)上還能減少密切接觸者的感染風(fēng)險(xiǎn)[16]。

“‘不復(fù)制，不傳播’是傳染病防控的核心概念。該藥因其作用靶點(diǎn)更上游，能更早阻斷病毒復(fù)制，因此在傳播阻斷研究中取得了陽(yáng)性結(jié)果。”曹清教授指出。

從現(xiàn)有臨床研究證據(jù)來(lái)看，瑪巴洛沙韋的療效和安全性已積累了一定數(shù)據(jù)支持，這些數(shù)據(jù)涵蓋多個(gè)流感季的臨床應(yīng)用觀察：

1.療效方面

臨床觀察顯示對(duì)門(mén)診輕癥流感患者（包括兒童）具有較快的退熱效果（1-2天內(nèi)）；

2.安全性方面

初步臨床使用經(jīng)驗(yàn)顯示整體安全性良好；

在改善兒童用藥耐受性方面可能具有一定優(yōu)勢(shì)，特別是降低低齡兒童嘔吐發(fā)生率。

3.研究設(shè)計(jì)方面

臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃包含10項(xiàng)III期研究（圖3）；

圖3 瑪巴洛沙韋全球III期臨床研究

研究人群覆蓋全年齡段及不同健康狀況的流感患者；

研究場(chǎng)景包括健康接觸者的暴露后預(yù)防研究；

適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)遵循從治療到預(yù)防的系統(tǒng)性布局。

當(dāng)前證據(jù)顯示該藥物已建立相對(duì)全面的循證醫(yī)學(xué)體系，在抗流感病毒藥物中具有較完整的研究數(shù)據(jù)。但需注意：

部分適應(yīng)癥（如阻斷傳播）仍需更多臨床驗(yàn)證；

長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步積累；

在不同人群中的療效差異需要持續(xù)觀察。

總體而言，現(xiàn)有臨床證據(jù)為瑪巴洛沙韋的臨床應(yīng)用提供了基本支持，但作為相對(duì)較新的抗病毒藥物，仍需在真實(shí)世界使用中持續(xù)監(jiān)測(cè)和評(píng)估。

▌流感的治療：

針對(duì)青少年（≥12歲）和成人流感患者，一項(xiàng)納入1436例既往健康患者的全球多中心臨床研究（CAPSTONE-1）顯示，新型抗病毒藥物治療后感染性病毒顆粒清除的中位時(shí)間為1天，發(fā)熱病程縮短41.6%，中位退熱時(shí)間為24.5小時(shí)[17]。另一項(xiàng)針對(duì)具有流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)患者（包括哮喘/慢性肺病、內(nèi)分泌疾病、≥65歲老年人等）的研究（CAPSTONE-2，n=2184）表明，該藥物治療后病毒清除中位時(shí)間為2天，發(fā)熱病程縮短39%，中位退熱時(shí)間30.8小時(shí)，且在乙型流感治療中顯示出顯著優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于12歲以下兒童患者，兩項(xiàng)關(guān)鍵全球多中心研究顯示：在1至<12歲兒童中（miniSTONE-2），病毒清除時(shí)間為1天，中位退熱時(shí)間21.3小時(shí)；在1歲以下嬰兒中（miniSTONE-1），病毒清除時(shí)間同樣為1天，中位退熱時(shí)間41.2小時(shí)。安全性方面，兒童患者嘔吐發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)治療方案（6.1% vs 15.5%）。

▌流感的暴露后預(yù)防：

雖然目前在中國(guó)尚未獲批相關(guān)適應(yīng)癥，但國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，在752名家庭接觸者參與的暴露后預(yù)防研究中，使用該藥物進(jìn)行預(yù)防可使流感發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低86%[18]。這一預(yù)防效果已在日本、美國(guó)和歐盟等地獲得認(rèn)可。

▌流感的家庭內(nèi)傳播阻斷研究：

該國(guó)際多中心研究（圖4）以家庭為單位，探討了抗病毒藥物在治療流感患者基礎(chǔ)上對(duì)密切接觸者的保護(hù)作用。該研究納入4000多例流感患者及其家庭接觸者，結(jié)果顯示：當(dāng)確診患者接受抗病毒藥物治療后，未用藥的同住接觸者感染風(fēng)險(xiǎn)可降低32%。在亞洲人群亞組分析中，這一保護(hù)效果更為顯著，接觸者感染風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)48%[16]。這一發(fā)現(xiàn)提示，在人口密集、多代同堂居住較為普遍的地區(qū)，通過(guò)早期抗病毒治療確診患者，可能對(duì)減少家庭內(nèi)傳播具有更顯著的公共衛(wèi)生意義。研究數(shù)據(jù)為流感防控策略提供了重要參考，表明針對(duì)確診患者的及時(shí)干預(yù)可產(chǎn)生群體保護(hù)效應(yīng)。

圖4 瑪巴洛沙韋流感家庭內(nèi)傳播阻斷研究設(shè)計(jì)示意圖

總結(jié)

從2015年基于多替拉韋結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)瑪巴洛沙韋到2018年獲批上市，看似短短幾年，但背后臨床數(shù)據(jù)的積累體現(xiàn)了對(duì)流感疾病特點(diǎn)的深入洞察和快速轉(zhuǎn)化。圍繞該藥物的研究涵蓋了從治療、暴露后預(yù)防到阻斷傳播的全鏈條證據(jù)，并在成人、青少年及兒童群體中建立了完整的療效和安全性數(shù)據(jù)庫(kù)。

值得注意的是，瑪巴洛沙韋的科學(xué)基礎(chǔ)可追溯至40年前分子生物學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)。德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了流感病毒mRNA合成中的“奪帽”機(jī)制，后續(xù)歐洲學(xué)者又解析出流感病毒RNA聚合酶的三維結(jié)構(gòu)，明確了PA亞基在該過(guò)程中的關(guān)鍵作用[19]。這些突破性發(fā)現(xiàn)為靶向藥物設(shè)計(jì)奠定了理論基礎(chǔ)。因此，這款具有革新意義的抗流感藥物的誕生，實(shí)質(zhì)上是基礎(chǔ)科學(xué)研究與臨床轉(zhuǎn)化長(zhǎng)達(dá)40年的接力探索。

對(duì)話專(zhuān)家：

曹清 教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心

• 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師
  

• 現(xiàn)任上海醫(yī)學(xué)會(huì)感染與化療專(zhuān)委會(huì)副主任委員
  

• 上海醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)秘書(shū)
  

• 上海市抗菌藥物合理應(yīng)用和管理專(zhuān)家委員會(huì)委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科感染學(xué)組委員

參考文獻(xiàn)：

[1] Carrie L. Byington, Krow Ampofo, Chris Stockmann, Frederick R. Adler, Amy Herbener, Trent Miller, Xiaoming Sheng, Anne J. Blaschke, Robert Crisp, Andrew T. Pavia, Community Surveillance of Respiratory Viruses Among Families in the Utah Better Identification of Germs-Longitudinal Viral Epidemiology (BIG-LoVE) Study, Clinical Infectious Diseases, Volume 61, Issue 8, 15 October 2015, Pages 1217–1224

[2] Wylie, Kristine M. "The virome of the human respiratory tract." Clinics in chest medicine 38.1 (2016): 11.

[3] 中國(guó)流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南(2025-2026).

[4] Li ZJ, Zhang HY, Ren LL, et al. Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China. Nat Commun. 2021;12(1):5026. Published 2021 Aug 18.

[5] Samji T. Influenza A: understanding the viral life cycle. Yale J Biol Med. 2009 Dec;82(4):153-9. PMID: 20027280; PMCID: PMC2794490.

[6] The Amantadine Controversy. JAMA. 1967;201(6):372–373. doi:10.1001/jama.1967.03130060046012

[7] 奧司他韋膠囊說(shuō)明書(shū)

[8] 瑪巴洛沙韋說(shuō)明書(shū)

[9] Kim CU, Lew W, Williams MA, et al. Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interaction in the enzyme active site: design, synthesis, and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent anti-influenza activity. J Am Chem Soc. 1997;119(4):681-690.

[10] Mendel, Dirk B., et al. "Oral administration of a prodrug of the influenza virus neuraminidase inhibitor GS 4071 protects mice and ferrets against influenza infection." Antimicrobial agents and chemotherapy 42.3 (1998): 640-646.

[11] Johns BA, Kawasuji T, Weatherhead JG, et al. Carbamoyl pyridone HIV-1 integrase inhibitors 3. A diastereomeric approach to chiral nonracemic tricyclic ring systems and the discovery of dolutegravir (S/GSK1349572) and (S/GSK1265744). J Med Chem. 2013;56(14):5901-5916.

[12]Noshi, Takeshi, et al. "In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit." Antiviral research 160 (2018): 109-117.

[13]Ison, Michael G., et al. "Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial." The Lancet Infectious Diseases 20.10 (2020): 1204-1214.

[14] Baker, Jeffrey, et al. "Baloxavir marboxil single-dose treatment in influenza-infected children: a randomized, double-blind, active controlled phase 3 safety and efficacy trial (miniSTONE-2)." The Pediatric infectious disease journal 39.8 (2020): 700-705.

[15] Palmu, Sauli, et al. "A Phase 3 Safety and Efficacy Study of Baloxavir Marboxil in Children Less Than 1 Year Old With Suspected or Confirmed Influenza." The Pediatric Infectious Disease Journal 44.7 (2025): 645-649.

[16] Monto, Arnold S., et al. "Efficacy of baloxavir treatment in preventing transmission of influenza." New England Journal of Medicine 392.16 (2025): 1582-1593.

[17] Hayden, Frederick G., et al. "Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents." New England Journal of Medicine 379.10 (2018): 913-923.

[18] Ikematsu, Hideyuki, et al. "Baloxavir marboxil for prophylaxis against influenza in household contacts." New England Journal of Medicine 383.4 (2020): 309-320.

[19]https://molecularbiosci.utexas.edu/news/research/40-year-old-discovery-behind-promising-new-flu-drug

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