作品聲明：內(nèi)容僅供參考，如有不適及時(shí)就醫(yī)

相信很多朋友都知道，嚴(yán)格控制低密度脂蛋白膽固醇，是降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的主要靶點(diǎn)。多數(shù)情況下，對(duì)于想要預(yù)防心血管疾病的高危極高危風(fēng)險(xiǎn)人群，降低低密度脂蛋白，都需要配合生活干預(yù)的同時(shí)，考慮降脂藥物的使用。

降脂藥物選擇方面，他汀類藥物目前仍然是控制低密度脂蛋白膽固醇的臨床一線用藥，此類藥物可及性高，降脂作用明確，用藥安全性也相對(duì)較高，此外還有額外的抗炎，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)作用，仍然是首選的降脂治療藥物，但在實(shí)際臨床上，有很多患者朋友，服用他汀完全不耐受，或使用最大耐受劑量的他汀，也不能把低密度脂蛋白控制到達(dá)標(biāo)范圍（如1.8mmol/L或1.4mmol/L）,這種情況，又該怎么辦呢？

近日，權(quán)威學(xué)術(shù)期刊JAHA上發(fā)表的一項(xiàng)新的綜述文章中，匯總了降低低密度脂蛋白膽固醇的非他汀藥物，今天的這篇文章，就結(jié)合該綜述文章的內(nèi)容，以及個(gè)人的一些理解，為大家介紹4類非他汀的降脂藥物。

在介紹這4類非他汀降脂藥之前，首先我們應(yīng)該明確下這些藥物的使用時(shí)機(jī)，也就是在何種情況下，我們要考慮使用這些非他汀降脂藥。以下2種情況，應(yīng)該考慮啟用非他汀藥物治療——

• 耐受最大他汀藥物治療的基礎(chǔ)上，低密度脂蛋白控制仍然不達(dá)標(biāo)的人群，這種情況往往是低密度脂蛋白膽固醇基線水平較高，同時(shí)有需要嚴(yán)格控制低密度脂蛋白的極高危風(fēng)險(xiǎn)人群。
• 需要進(jìn)行降脂治療，但又不能耐受任何他汀的情況，需要考慮使用非他汀降脂藥，實(shí)現(xiàn)低密度脂蛋白的進(jìn)一步控制。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，這些非他汀降脂藥物，目前的臨床應(yīng)用主要有2個(gè)方面，一是和可耐受劑量的他汀聯(lián)合強(qiáng)化降脂，二是作為他汀替代用藥方案，用于完全不耐受他汀治療的血脂控制和心血管疾病預(yù)防。

在綜述文章中介紹了膽固醇吸收抑制劑，膽汁酸螯合劑（消膽胺等），ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，單克隆抗體類PCSK9抑制劑以及siRNA類膽固醇吸收抑制劑類藥物這5種非他汀降脂藥，鑒于膽汁酸螯合劑目前臨床應(yīng)用已經(jīng)較少，今天重點(diǎn)為大家介紹4類非他汀降脂藥。

膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑類藥物的代表藥物是依折麥布，目前國(guó)內(nèi)還有一個(gè)自研的新藥海博麥布，其作用機(jī)理都是通過(guò)阻斷腸道的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而抑制腸道和膽汁中的膽固醇吸收，并增加低密度脂蛋白受體數(shù)量來(lái)降低低密度脂蛋白膽固醇。

依折麥布單藥治療可使低密度脂蛋白膽固醇下降約18%，而聯(lián)合他汀時(shí)，兩者發(fā)揮協(xié)同作用，依折麥布可使低密度脂蛋白膽固醇進(jìn)一步降低20%到25%，反而會(huì)更強(qiáng)。

依折麥布通常耐受性良好，是他汀類聯(lián)合用藥的最常用“搭檔”，能夠彌補(bǔ)他汀單獨(dú)加大劑量影響耐受性且降脂效力不足的問(wèn)題，中等劑量他汀或高劑量他汀，搭配依折麥布，都能夠使低密度脂蛋白總體降低幅度達(dá)到50%到60%左右。

相比其他非他汀類藥物，依折麥布的優(yōu)勢(shì)在于臨床數(shù)據(jù)成熟，口服給藥，而且一般耐受性較高，主要常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道不適等，但相比膽汁酸螯合劑類藥物發(fā)生率要低多，極少數(shù)患者合用他汀時(shí)，會(huì)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況，也應(yīng)注意。

檸檬酸裂解酶抑制劑

目前此類藥物屬于一種新型藥物，已經(jīng)獲批的藥物是貝派地酸，這個(gè)藥物已經(jīng)在美國(guó)獲批，國(guó)內(nèi)正在申報(bào)審批過(guò)程中。

貝派地酸的作用機(jī)理是通過(guò)抑制肝臟ATP檸檬酸裂解酶，減少了檸檬酸向乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到降低低密度脂蛋白膽固醇的作用。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，貝派地酸其作用通路與他汀是同一條通路，但他汀的作用靶點(diǎn)在他汀類藥物作用靶點(diǎn)的上游，同樣也能發(fā)揮降脂作用。

從降脂幅度上來(lái)說(shuō)，貝派地酸單獨(dú)用藥，能夠使低密度脂蛋白降低23%左右，與他汀類藥物聯(lián)合使用，則能夠在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步使血脂降低15%到17%左右。除了他汀合用，如果是他汀完全不耐受的患者，該藥物也可以和依折麥布聯(lián)合使用，作為替代口服用藥方案。

相比依折麥布，貝派地酸在安全性方面也不具優(yōu)勢(shì)，該藥物會(huì)升高尿酸，高尿酸痛風(fēng)患者禁用，同時(shí)與他汀合用，可能還會(huì)增加肌肉痛的不良反應(yīng)，同時(shí)口服過(guò)程中，也可能會(huì)引起胃腸道不適，腹瀉等問(wèn)題，都值得注意。另外，有跟腱斷裂病史或服用喹諾酮類藥物的患者，應(yīng)該慎用該藥物，以免增加跟腱斷裂的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

單克隆抗體PCSK9抑制劑類

單抗類的PCSK9抑制劑國(guó)外主要是依洛尤單抗和阿利西尤單抗，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批的還有托萊西單抗，伊努西單抗，瑞卡西單抗，昂戈瑞西單抗等多個(gè)品種，大部分也將逐步納入醫(yī)保。

PCSK9抑制劑通過(guò)與PCSK9結(jié)合從而降低低密度脂蛋白受體的降解，提升肝臟分解膽固醇的能力發(fā)揮降脂作用，其單藥降脂幅度可達(dá)45%到64%左右，降脂療效不弱于高強(qiáng)度的他汀。

同樣的此類藥物既可以和他汀聯(lián)合使用，也可以考慮單獨(dú)應(yīng)用于完全不耐受他汀的患者，目前主要使用人群還是有家族性高脂血癥以及他汀完全不耐受人群的聯(lián)合治療和替代治療。

PCSK9抑制劑類藥物目前國(guó)內(nèi)都是皮下注射給藥的藥物，給藥周期為2到8周，一般可以由患者自行注射即可，但這種給藥方式，應(yīng)該評(píng)估患者用藥過(guò)程的依從性，出現(xiàn)自行停藥的幾率往往較大。

在用藥安全性方面，單抗類PCSK9抑制劑可能會(huì)發(fā)生注射部位不良反應(yīng)，包括局部皮疹，皮膚瘀傷，膚色改變等，此外，此類藥物還有可能會(huì)引起類似于咽喉炎，流鼻涕等感染樣癥狀。

siRNA類PCSK9抑制劑

目前該類藥物主要有一個(gè)，就是英克司蘭。該藥物與單克隆藥物不同，其作用機(jī)理是通過(guò)小干擾RNA途徑阻斷PCSK9的產(chǎn)生，從而達(dá)到延長(zhǎng)低密度脂蛋白受體，提升肝臟膽固醇分解能力的作用。相比單克隆藥物，該藥物的作用方式更直接，也不會(huì)產(chǎn)生單克隆藥物長(zhǎng)期使用可能產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

從降脂幅度上來(lái)看，英克司蘭對(duì)于低密度脂蛋白膽固醇的降幅在50%左右，同樣也是可以與他汀類藥物，依折麥布等聯(lián)合使用的強(qiáng)效降脂藥物。

在給藥方式方面，英克司蘭也是注射給藥，但其給藥間隔更大，一般在0月和3月分別2次注射后，每半年給藥一次即可。此外，英克司蘭的給藥間隔大，每年只需要注射兩次，因此可以由醫(yī)療專業(yè)人員給藥，注射安全性也相對(duì)更有保障。

與單抗類的PCSK9抑制劑一樣，英克司蘭同樣也要注意注射部位不良反應(yīng)的問(wèn)題，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率約為5.9%。

英克司蘭用藥安全性高，用藥間隔長(zhǎng)，相比單抗類藥物具有更好的用藥依從性，但一個(gè)影響該藥物應(yīng)用的重點(diǎn)是價(jià)格問(wèn)題，目前國(guó)內(nèi)使用該藥物的話，完全自費(fèi)每年藥費(fèi)要在萬(wàn)元左右，是否需要使用該藥物，還需要結(jié)合自身情況來(lái)合理評(píng)估。

參考文獻(xiàn)：

• Challenges in the Choice of Nonstatin Medications for Low-Density Lipoprotein-C Lowering for Cardiovascular Risk Reduction. JAHA. 2025 Oct 21;14(20):e044134.