編者按

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是我國居民首要死因，而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）管理是防治關(guān)鍵。當(dāng)前我國ASCVD患者LDL-C達標(biāo)率仍不理想,臨床降脂治療面臨更大挑戰(zhàn)[1]。在此背景下，臨床藥師的專業(yè)價值日益凸顯,藥師在血脂全程管理中發(fā)揮著不可替代的作用。 基于此，《藥學(xué)瞭望》“心血管藥學(xué)”專欄應(yīng)運而生。

本期作者為同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院藥學(xué)部主任沈甫明教授。本文系統(tǒng)闡述他汀不耐受患者的血脂管理策略，為臨床藥學(xué)實踐提供專業(yè)指導(dǎo)。

在血脂管理中，他汀類藥物作為一線降脂藥物，其安全性和耐受性問題日益受到關(guān)注，部分患者在接受他汀類藥物治療過程中出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療中斷或劑量調(diào)整，直接影響血脂達標(biāo)率。準(zhǔn)確識別和處理他汀不耐受，成為實現(xiàn)有效血脂管理的重要環(huán)節(jié)。

明確他汀不耐受定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.他汀不耐受的概念界定與分型

他汀不耐受是指患者服用他汀類藥物后出現(xiàn)一種或多種他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)，通過減量或停用他汀類藥物可得到改善，但重啟用藥后癥狀再次出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，可分為完全他汀不耐受和部分他汀不耐受兩種類型。

完全不耐受是指不能耐受任何種類、任何劑量的他汀類藥物。而部分不耐受是指不能耐受某些他汀類藥物的某些劑量，通常對高強度或中等強度劑量不耐受，但低劑量或換用其他品種后可耐受。

2. 他汀不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)詳解

臨床診斷他汀不耐受需同時滿足以下4個條件[2]：

①臨床表現(xiàn)：存在主觀癥狀和（或）客觀實驗室檢查異常（如肌酸激酶CK、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST異常）；

②藥物反應(yīng)：不能耐受至少2種他汀類藥物，其中一種需為最小劑量；

③時間關(guān)聯(lián)性：在開始使用他汀類藥物或增加劑量后出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后緩解，再次用藥后重新出現(xiàn)；

④排除其他原因：需排除其他可能引起相同癥狀的病因。

認(rèn)識他汀不耐受臨床表現(xiàn)與影響因素：

他汀不耐受的常見臨床表現(xiàn)

他汀不耐受的臨床表現(xiàn)主要包括兩大類型：

1.肝功能異常：相對常見，主要表現(xiàn)為一過性、無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，ALT/AST很少超過正常值上限的3倍（發(fā)生率約1%），嚴(yán)重肝損傷極為罕見（發(fā)生率約0.001%）[3-5]；

2.肌肉不良反應(yīng)：包括肌痛、肌炎、肌病和橫紋肌溶解，大多數(shù)情況下不伴CK升高[6]。

他汀不耐受的相關(guān)因素

1.客觀因素：

任何可能抑制他汀類藥物代謝和清除、提高他汀類藥物循環(huán)水平的內(nèi)源性和外源性因素，都可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險。而這些危險因素又包括不可改變因素如年齡、性別、基因多態(tài)性等，以及可改變因素如生活方式、臨床特征、合并疾病和藥物相互作用等。其中針對基因多態(tài)性的研究日益增多，例如目前已發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因變異能夠?qū)е翺ATP1B1轉(zhuǎn)運多肽活性降低，從而使得他汀類藥物不能轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞膜，導(dǎo)致血藥濃度升高，引起肌肉癥狀不良反應(yīng)風(fēng)險增加[7]。

2.主觀因素：

除客觀因素之外，主觀因素也起到一定作用，需仔細(xì)鑒別。主要包括患者對不良反應(yīng)的過度擔(dān)憂及大眾媒體的負(fù)面報道導(dǎo)致的患者對他汀類藥物負(fù)面認(rèn)知。

臨床處理策略：分級管理個體化治療

基本原則

他汀不耐受的治療決策應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員和患者共同制定，需全面考慮患者的ASCVD風(fēng)險、潛在成本、預(yù)期獲益及患者偏好等因素。在處方他汀類藥物時，應(yīng)對患者進行充分的用藥教育，確保其充分了解治療益處。診斷他汀不耐受后，評估可改變的危險因素至關(guān)重要，糾正這些因素可顯著提高對他汀類藥物的耐受性。

具體處理方案：

1. 肝功能異常處理：

(1)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常時，首先排除危險因素并判斷與他汀類藥物的相關(guān)性；

(2)如果ALT/AST升高至≥3×ULN及合并總膽紅素升高，應(yīng)酌情減量或停藥；

(3)如轉(zhuǎn)氨酶升高但ALT/AST＜3×ULN，可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進行觀察，或換用另外一種代謝途徑的他汀類藥物。

圖1. 肝功能異常的處理流程[2]

2.肌肉癥狀處理：

肌肉癥狀的處理流程包括檢查、評估、調(diào)整、隨訪監(jiān)測、再調(diào)整等步驟。

（1）第一步也是最重要的一步是進行必要的檢查，并對癥狀和危險因素進行綜合評估，以明確肌肉不良反應(yīng)是否與使用他汀類藥物有關(guān)。建議使用他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)（SAMS-CI）輔助判斷。

（2）出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀和（或）CK＞4×ULN時，需停用他汀類藥物，并密切監(jiān)測；

癥狀緩解后恢復(fù)他汀類藥物使用，并對劑量和種類進行必要調(diào)整；

（3）如果再次使用他汀類藥物后癥狀復(fù)發(fā)，尤其是CK升高至＞4×ULN時，可減量或聯(lián)合使用低強度他汀類藥物與非他汀類藥物（用于部分他汀不耐受）或單獨使用非他汀類藥物治療（用于完全他汀不耐受）。

圖2.他汀類藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)的處理流程[2]

治療方案調(diào)整：分級制定個體化策略

部分他汀不耐受患者的調(diào)整方案

1.換用另一種他汀類藥物，可降低不良反應(yīng)發(fā)生：脂溶性他汀更容易分布到肌肉，換用水溶性他汀可能會降低相關(guān)副作用SLCO1B1基因多態(tài)性影響他汀轉(zhuǎn)運，可進行基因檢測確定其基因型，根據(jù)功能降低或缺失的程度換用其他他汀等[7]。

2.減少藥物劑量：使用較低劑量的強效他汀類藥物，降低他汀不耐受風(fēng)險。

3.間隔服用他汀類藥物：間隔服用他汀藥物，可降低血藥濃度，通常表現(xiàn)出良好的耐受性和依從性，例如阿托伐他汀從每日一次改為兩日1次。

4.小劑量他汀類藥物與非他汀類藥物聯(lián)用：

相較高加索人，亞洲人使用他汀類藥物后血藥濃度較高[8]。中國血脂管理指南（2023年）推薦中等強度他汀藥物而非高強度他汀為降脂達標(biāo)的首選治療方案。

當(dāng)使用中等強度他汀類藥物不能使LDL-C達標(biāo)時，可聯(lián)合使用膽固醇吸收抑制劑，如仍不能達標(biāo)，聯(lián)合PCSK9抑制劑[1]。

完全他汀不耐受患者的治療方案

對于完全他汀不耐受患者， 需采用非他汀類藥物方案，如依折麥布、PCSK9抑制劑等[3]。

值得注意的是，他汀不耐受防治管理中，醫(yī)師診斷疾病和制定整體治療方案，同時臨床藥師可以提供用藥建議、藥學(xué)監(jiān)護，也在臨床治療決策中起到重要作用。首先，臨床藥師可以在使用他汀類藥物前，分析患者他汀類藥物相關(guān)基因位點，結(jié)合其年齡、性別、合并用藥、合并疾病、血脂控制情況以及其對藥物治療的主觀認(rèn)知等，為患者制定初始降脂方案；其次，若患者出現(xiàn)他汀不耐受，臨床藥師可對其進行評估、分析，協(xié)助醫(yī)師選擇藥物處理方案，并開展用藥教育。

目前，同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院藥學(xué)部分子基因檢測中心常規(guī)開展他汀類藥物基因檢測，利用ApoE及SLCO1B1基因預(yù)測他汀類藥物療效及肌肉癥狀不良反應(yīng)風(fēng)險，并結(jié)合患者合并疾病、合并用藥、肝腎功能等，出具個體化解讀報告，指導(dǎo)他汀類藥物精準(zhǔn)治療工作。

小結(jié)

他汀不耐受是血脂管理臨床實踐中不容忽視的重要問題。通過準(zhǔn)確識別臨床表現(xiàn)、嚴(yán)格遵循診斷標(biāo)準(zhǔn)，并深入分析其影響因素，醫(yī)務(wù)人員能夠制定科學(xué)合理的個體化治療方案。對于部分他汀不耐受患者，可通過調(diào)整他汀種類、劑量或給藥頻率，或聯(lián)合非他汀類藥物實現(xiàn)有效降脂；對于完全他汀不耐受患者，則可選擇非他汀類藥物單藥治療。在全程管理中，臨床藥師可充分發(fā)揮專業(yè)作用，加強患者教育，優(yōu)化治療方案，協(xié)同提升他汀不耐受患者的血脂達標(biāo)率與用藥安全性，最終為ASCVD防治提供有力保障。

專家簡介

沈甫明

博士、教授、主任藥師、博導(dǎo)

同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院 藥學(xué)部主任

中國藥理學(xué)會 常務(wù)理事

上海市藥理學(xué)會 副理事長

上海市藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專委會副主任委員

上海市醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)?？品謺敝魅挝瘑T

上海市醫(yī)院協(xié)會臨床藥事管理專委會副主任委員

研究方向為心血管藥理學(xué)。主持各類基金20余項，包括國自然7項；發(fā)表SCI論文70余篇，其中通訊或共同通訊作者在APS, Anesthesiology, ATVB, Hypertension, Nat Commun, Eur Heart J 等發(fā)表論文30余篇；曾獲國家自然科學(xué)二等獎(R3)、上海市科技進步一等獎(R4)、上海市自然科學(xué)二等獎(R3、R4)等獎勵；目前在同濟大學(xué)開設(shè)《臨床藥物治療學(xué)》課程

參考文獻：（可上下滑動查看）

1.中國血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會.中國血脂管理指南(2023年)[J].中國循環(huán)雜志,2023,38(3):237-271.

2.國家心血管病專家委員會心血管代謝醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會,李建軍,竇克非.他汀不耐受的臨床診斷與處理中國專家共識[J].中國循環(huán)雜志,2024,39(2):105-115.

3.Newman CB, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2019, 39(2): e38-e81.

4.Dujovne CA et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results, IV: additional perspectives on the tolerability of lovastatin.?Am J Med. 1991;91(1B):25S–30S

5.Bj?rnsson E et al. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing.?J Hepatol. 2012;56:374–380.

6.Stroes ES, et al.European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22.

7.Rhonda M. et al.The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 and statin-associated musculoskeletal symptoms.Clin Pharmacol Ther. 2022 May ; 111(5): 1007–1021

8.Brian Tomlinson1, et al. Statin Responses in Chinese Patients。J Atheroscler Thromb, 2018; 25: 199-202

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