編者按：近年來，合成致死策略成為癌癥治療的新興方向。利用癌細胞在細胞周期中的“弱點”，科學界正通過合成致死機制尋找抗癌新療法。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續(xù)賦能全球合作伙伴的創(chuàng)新抗癌療法研發(fā)。

我們體內(nèi)每天都有數(shù)以億計的細胞在進行分裂，這個精密的過程受到嚴格的調(diào)控。細胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂開始，要經(jīng)歷一個稱為“細胞周期”的過程，其中包括G1期（合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（合成后期）和M期（分裂期）。為了確保每次分裂都能準確無誤，細胞在關(guān)鍵節(jié)點設(shè)立了“檢查點”，確保DNA復制完整、損傷修復完成后，才允許進入下一個階段。

然而，癌細胞顯然是個例外。它們之所以能無限增殖，正是因為這些檢查點功能出現(xiàn)了紊亂。值得注意的是，許多癌細胞在G1/S檢查點上存在缺陷。常見的

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這就為科學家提供了一個絕佳的窗口。通過抑制G2/M檢查點中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，可以迫使那些攜帶DNA損傷的癌細胞進入分裂階段，導致染色體分配錯誤、細胞無法正常分裂，最終走向死亡。

圖片來源：123RF

這種治療策略被稱為“合成致死”，它的精妙之處在于對健康細胞影響較小。正常細胞擁有完整的G1/S和G2/M檢查點，如同擁有雙重保險，即使G2/M檢查點被暫時抑制，G1/S檢查點仍能發(fā)揮作用。而癌細胞因為已經(jīng)失去G1/S檢查點，更加依賴G2/M檢查點，因此在治療面前更加脆弱。

其中，膜相關(guān)酪氨酸/蘇氨酸1激酶（PKMYT1）是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)控因子，其通過抑制CDK1的磷酸化參與G2/M期轉(zhuǎn)變，因此被視作極具潛力的癌癥治療靶點。目前，多項研究正致力于研發(fā)PKMYT1抑制劑，以合成致死機制治療PKMYT1依賴性癌癥。

在一項近期研究中，科學家通過對數(shù)萬種化合物的篩選，發(fā)現(xiàn)了一個對PKMYT1具有抑制活性的化合物。不過，最初的化合物存在明顯缺陷：它容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，并且無法區(qū)分癌細胞內(nèi)的目標蛋白和其他類似蛋白，可能導致嚴重副作用。

圖片來源：123RF

研究團隊通過巧妙的結(jié)構(gòu)改造，成功解決了這些問題。特定基團的替換不僅消除了毒性隱患，還誘導目標蛋白發(fā)生構(gòu)象變化，形成額外的結(jié)合位點，大大增強了藥物與目標蛋白的結(jié)合力。

經(jīng)過多輪優(yōu)化獲得的化合物，在納摩爾濃度下就能有效抑制目標蛋白功能，并且在動物模型中顯著抑制腫瘤生長。它還表現(xiàn)出良好的口服吸收特性，在體內(nèi)能夠維持較長時間的有效濃度，為臨床給藥提供了便利。論文顯示，藥明康德為這項研究提供了賦能。

這項研究展示了一種全新的PKMYT1抑制劑設(shè)計策略，也為未來癌癥治療開辟了新的道路。隨著相關(guān)臨床研究的推進，這種基于合成致死原理的治療策略，有望為特定基因背景的癌癥患者帶來新的希望。

參考資料：

[1] Discovery of Naphthyridinone Derivatives as Selective and Potent PKMYT1 Inhibitors with Antitumor Efficacy. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c00114

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