設(shè)置星標(biāo)★關(guān)注，從此你的世界多點(diǎn)科學(xué)~

當(dāng)你眼看著自己年邁的父親因癡呆癥而慢慢失去對你的記憶，而你不久前接受的基因檢測又顯示你罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險遠(yuǎn)高于常人。

心頭除了傷感，是否還有焦慮，以及想要尋找其中答案的諸多疑問——

有沒有能檢測疾病早期跡象的方法？哪種檢測法最有效，值得嘗試？

如果測出來了異常，我有勇氣承受這種似有病來病未來的焦慮嗎？我能否實施某些干預(yù)措施來遏制不好的趨勢？

如果未來發(fā)病了，有沒有什么切實有效的治療手段？市面上所謂的單抗療法，究竟發(fā)展到什么水平了？

另外，《柳葉刀》提出的延緩癡呆的生活干預(yù)方式又具備多少科學(xué)性？

有這樣一位攜帶著阿爾茨海默病高風(fēng)險基因和家族病史的科學(xué)記者，親自調(diào)研過上述問題，搜尋了大量文獻(xiàn)，也采訪了多位專家學(xué)者。如今，他撰文講述了自己的發(fā)現(xiàn)、思考與感悟。

他的文章提供了當(dāng)下阿爾茨海默病科學(xué)報道中極為少見的視角。

多年前，我的父親也走入了他的兄長與母親曾經(jīng)歷的階段，成為阿爾茨海默病患者。個性慢慢消逝，如今75歲，認(rèn)知衰退越發(fā)加速。他已認(rèn)不出自己孫女了，幾乎終日處于困惑茫然、思維混亂的狀態(tài)，不再有生活自理能力。

我努力接受現(xiàn)實，照料父親，同時越發(fā)渴望從這段家族病史中找出更多之于我的意義。我今年43歲，正處在大腦內(nèi)有錯誤折疊蛋白開始積聚、阿爾茨海默病病理開始發(fā)展的年紀(jì)。

我當(dāng)然想清楚了解自己的患病風(fēng)險，以及如果可能的話，該做些什么來應(yīng)對危險。

比如，通過基因檢測了解阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險，是明智之舉嗎？通過改善飲食和運(yùn)動等關(guān)鍵生活方式來“預(yù)防”阿爾茨海默病，這種日益流行的觀念又是否有理？

全球約有5500萬人罹患癡呆癥，其中阿爾茨海默病是最常見類型；到2030年，此數(shù)字預(yù)計將升至7800萬。

無可否認(rèn)，相關(guān)研究取得了重大進(jìn)展，但不得不說，我們關(guān)于阿爾茨海默病病因的認(rèn)知，仍充滿諸如“它與大腦年齡相關(guān)變化及遺傳、健康、生活方式因素有關(guān)”這般的籠統(tǒng)歸納。

神經(jīng)炎癥的大火災(zāi)

淀粉樣蛋白假說是當(dāng)前最主流的理論。該理論認(rèn)為，錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白在腦細(xì)胞之間聚集成塊，會引發(fā)另一種tau蛋白的異常變化，后者在神經(jīng)元內(nèi)部形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。由此，神經(jīng)炎癥爆發(fā)了，神經(jīng)連接(即突觸)被破壞了，最終神經(jīng)元死亡了。

麻省總醫(yī)院神經(jīng)學(xué)家魯?shù)婪颉ぬ过R(Rudolph Tanzi)說道：“淀粉樣蛋白就像火種，tau蛋白纏結(jié)則是火苗。僅憑此二者，不會直接招致阿爾茨海默病，必須要引發(fā)神經(jīng)炎癥的野火，焚毀大量神經(jīng)元與突觸，才會真正造成疾病?！?/p>

相比正常大腦(右)，阿爾茨海默病患者的大腦(左)因神經(jīng)細(xì)胞退化死亡而明顯萎縮

不過，我們也有理由認(rèn)為淀粉樣蛋白假說并非全貌。

長期以來，基于此理論研發(fā)的新療法，即通過經(jīng)工程化改造的抗體清除大腦內(nèi)錯誤折疊蛋白的療法，并未減輕病癥。當(dāng)然，部分此類藥物，如侖卡奈單抗(lecanemab)，近些年獲得了美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，在延緩早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知衰退方面展現(xiàn)出一定效用。

許多專家堅持認(rèn)為，以侖卡奈單抗為代表的這類療法，其療效遠(yuǎn)不足以抵消治療帶來的腦腫脹和腦出血風(fēng)險。但它們作為首批“疾病修飾”(disease-modifying)療法，無疑代表著進(jìn)步，也預(yù)示著更有效的治療方案。

2025年早些時候，制藥巨頭羅氏宣布其新藥單抗Trontinemab在小規(guī)模試驗中取得積極的早期結(jié)果：清除淀粉樣蛋白沉積的同時，腦出血風(fēng)險更低。

早預(yù)測、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)

關(guān)于阿爾茨海默病的早期預(yù)測，首要考量是遺傳。

我們已經(jīng)知道，在阿爾茨海默病風(fēng)險中發(fā)揮最主要作用的是一種編碼載脂蛋白E(APOE)的基因；載脂蛋白E負(fù)責(zé)協(xié)助在人體和大腦中運(yùn)輸脂肪與膽固醇。

每個人都擁有兩份APOE基因，分別遺傳自父母。該基因存在三種變體：最常見的APOE3被認(rèn)為不影響患病風(fēng)險；相對罕見的APOE2可能具備針對疾病的防護(hù)作用；而APOE4則明確與風(fēng)險升高相關(guān)。研究表明，攜帶一份APOE4基因者罹患阿爾茨海默病的概率，高達(dá)未攜帶者的3至4倍；若攜帶兩份，風(fēng)險飆至15倍。

考慮到家族病史，我懷疑自己屬于那占全球人口25%、至少攜帶一份APOE4變體的人群，甚至可能是2%攜帶雙份APOE4的群體。

想要驗證自己的懷疑，很容易，因為市場上有直接面向消費(fèi)者的基因檢測服務(wù)。在北美和歐洲市場，最廣為人知的選擇是23andMe公司銷售的“健康與祖源檢測套件”，其中可包含APOE基因的分析報告。

起初我躍躍欲試，可當(dāng)檢測套件真的送達(dá)時，我猶豫了。

實際上，英美所有阿爾茨海默病相關(guān)機(jī)構(gòu)都不建議人們作此類檢測。為什么？主要原因在于APOE基因并非決定性的，許多其他風(fēng)險因素也發(fā)揮著影響。正如癡呆癥研究專家查爾斯·馬歇爾(Charles Marshall)所言：“雖然攜帶雙份APOE4基因確會顯著提升患病風(fēng)險，但這并不意味著阿爾茨海默病無可避免?！?/p>

現(xiàn)任職于倫敦瑪麗女王大學(xué)的馬歇爾還指出，癡呆其實相當(dāng)普遍，大多數(shù)人都有家族病史?！耙虼?，除非家族里有人很年輕時就患病，否則僅憑長輩晚年癡呆這一事實，不足以評判自身風(fēng)險。”

倫敦大學(xué)學(xué)院癡呆癥研究中心的神經(jīng)學(xué)家阿什維尼·凱沙萬(Ashvini Keshavan)則表示，業(yè)界對APOE檢測的普遍謹(jǐn)慎態(tài)度，也與其可能造成的心理困擾有關(guān)?！?strong>基因檢測的實用性微乎其微，卻會帶來巨大的焦慮感。人們實在不應(yīng)貿(mào)然嘗試?！?/p>

專家的話讓我遲疑。不過最終我還是決定去做檢測。我已認(rèn)定自己至少攜帶一份APOE4基因，甚至可能有兩份——無論此判斷對或錯，只要現(xiàn)實情況與我設(shè)想的不同，那都是意外之喜。

等待基因檢測結(jié)果期間，我的思緒轉(zhuǎn)向了疾病的早期檢測。

我們知道，那些被視作阿爾茨海默病誘因的錯誤折疊蛋白，可能在人出現(xiàn)輕微認(rèn)知障礙的20年前，就開始于腦中積聚。坦齊教授曾如此說道：“若你確實攜帶APOE4基因，你自然會想了解腦中是否已有淀粉樣蛋白沉積及隨之而來的tau蛋白纏結(jié)。我們應(yīng)當(dāng)在病理過程尚處早期階段時做出干預(yù)?！?/p>

生物標(biāo)志物檢測領(lǐng)域有何進(jìn)展

近幾年的研究表明，血液生物標(biāo)志物檢測能比現(xiàn)有診斷方法更高效地探測大腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白。其中最具前景的策略是追蹤血液檢里p-tau217蛋白的水平——此蛋白是阿爾茨海默病病理的典型標(biāo)志，可作為癥狀出現(xiàn)前的早期預(yù)警。

2024年，一項針對p-tau217檢測法的評估研究顯示，其準(zhǔn)確性不輸腦脊液分析，甚至優(yōu)于PET掃描。另有測量p-tau181的方法也展現(xiàn)了巨大潛力。(詳見)

目前業(yè)界關(guān)注焦點(diǎn)是如何在臨床環(huán)境里推廣這些血液檢測。坦齊認(rèn)為，未來的血液檢測或許會像現(xiàn)在的膽固醇篩查那樣，面向全體50歲以上人群推行?！斑@是我們的目標(biāo)。我們不能等到大腦退化至出現(xiàn)癥狀了才著手干預(yù)?！?/p>

幾乎每個人都能從其家族里找出至少一位受癡呆癥困擾的親人

當(dāng)然，如凱沙萬所言，目前遠(yuǎn)未有足夠證據(jù)表明血液檢測能可靠預(yù)測阿爾茨海默病的患病風(fēng)險或發(fā)病時間。它們的確顯示無癥狀人群的生理指標(biāo)變化，可指標(biāo)異常就注定臨床癥狀終要降臨？非也。最直觀的例子就是，不少風(fēng)險人士大腦里積聚了淀粉樣蛋白和tau蛋白長達(dá)數(shù)十年，卻始終未患病——科學(xué)家將此種現(xiàn)象稱為“韌性”(resilience)。

隨著以羅氏公司Elecsys pTau181為代表的血液檢測法獲批上市，很多學(xué)者開始呼吁大眾保持謹(jǐn)慎。因為針對病理的早期檢測與聚焦基因的風(fēng)險預(yù)測，都會給被測者帶來心理負(fù)擔(dān)。如果一份APOE4基因就足以令你焦慮，那得知自己大腦正沉積著淀粉樣蛋白后，你將產(chǎn)生多大壓力？

話雖如此，我不排除自己多年后進(jìn)行血液生物標(biāo)志物檢測的可能性，尤其考慮到屆時或有新型淀粉樣蛋白清除療法問世。

阿爾茨海默病疫苗的前景

針對β-淀粉樣蛋白與tau蛋白的疫苗無疑是振奮人心的展望。相關(guān)原理簡單明了：借助疫苗添加劑，即所謂的“佐劑”，強(qiáng)化人體天然免疫反應(yīng)，清除錯誤折疊蛋白。

目前已有數(shù)款疫苗進(jìn)入臨床試驗階段，其目標(biāo)不僅在于延緩或阻斷病程進(jìn)展，更追求疾病預(yù)防。但就現(xiàn)狀而言，我們無法保證任何一款阿爾茨海默病疫苗能最終獲準(zhǔn)用于臨床。于是我們要問：在出現(xiàn)可用疫苗前，我們能做些什么來“預(yù)防”癡呆？

各路媒體都信誓旦旦地宣稱，更健康的生活方式就是防范癡呆風(fēng)險的理想方式。但我本能地懷疑這種論調(diào)，因為在我看來，新聞報道總是刻意忽略研究細(xì)節(jié)，也不說明結(jié)論的可靠性，更不會強(qiáng)調(diào)這些結(jié)論之于我這類有家族病史者的意義。

近期一系列相關(guān)報道都源自2024年《柳葉刀》的一份報告。有27位專家評估現(xiàn)有最佳證據(jù)后得出結(jié)論：通過改善14項關(guān)鍵生活方式因素，可避免45%的癡呆癥病例。

這些因素包括：教育水平低下、聽力與視力障礙、高血壓、高膽固醇、肥胖、糖尿病、吸煙、過量飲酒、空氣污染、社交孤立、抑郁、腦外傷、缺乏運(yùn)動。

倫敦大學(xué)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家吉爾·利文斯頓(Gill Livingston)是該報告的主要作者。她認(rèn)為，這份調(diào)研的最大啟示在于：“我們的確能做很多事來預(yù)防或延緩癡呆”。從總體上看，能改善生活方式推遲了發(fā)病時間，也縮短了病程?！斑@太關(guān)鍵了。試想，若阿爾茨海默病遲來10年，甚至15年，很多‘患者’可能終生不會經(jīng)歷病癥?！?/p>

社交等生活方式因素的改變有助于延緩阿爾茨海默病發(fā)展

不過有批評者指出，《柳葉刀》的分析主要依賴觀察性研究，而觀察性研究只建立相關(guān)性，不證實因果關(guān)系。馬歇爾此前就撰文指出：“并無確鑿證據(jù)表明干預(yù)這些風(fēng)險因素真能預(yù)防癡呆癥?！?/p>

利文斯頓則回應(yīng)稱，由于實踐與倫理的雙重限制，某些研究本就難以采用隨機(jī)對照試驗(RCT)這一科研金標(biāo)準(zhǔn)；此外，《柳葉刀》的觀察性研究普遍具有大樣本、高質(zhì)量的特點(diǎn)，且顯示出方向一致、程度相似的效應(yīng)。

“人們總說相關(guān)不等于因果，但相關(guān)性也總與因果性密不可分。舉個例子，關(guān)于吸煙-肺癌關(guān)聯(lián)的研究，迄今為止從未采用RCT，因為這不合乎倫理，但基于海量證據(jù)，所有人都確信吸煙與肺癌密切相關(guān)?！?/p>

——吉爾·利文斯頓

實際上，利文斯頓等人的工作也納入了一些RCT研究，例如針對血壓與糖尿病作用的試驗。最令人信服的成果來自FINGER項目，全稱“芬蘭預(yù)防認(rèn)知障礙和殘疾的老年干預(yù)研究”。FINGER作為大規(guī)模隨機(jī)對照試驗首次證實：生活方式干預(yù)可以幫助攜帶癡呆風(fēng)險的老年人預(yù)防認(rèn)知功能衰退。

2015年發(fā)表的第一項FINGER研究招募了1200多名年齡在60歲至77歲的參與者。參與者面臨較高的癡呆風(fēng)險，但尚無明顯記憶障礙，其中半數(shù)人接受了包括飲食調(diào)節(jié)、體育鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練和血壓監(jiān)測的干預(yù)方案，對照組則只獲得常規(guī)健康建議。持續(xù)兩年改變后，兩組人群的認(rèn)知能力均有提升，但干預(yù)組的平均改善幅度較對照組高出25%。

有專家認(rèn)為體育鍛煉有助于大腦抵抗阿爾茨海默病的侵蝕

FINGER試驗的成功為后續(xù)系列研究提供了范本。目前全球有超過60個國家已根據(jù)不同人群特點(diǎn)，對FINGER方案進(jìn)行本土化改良，并取得一定成果。

上述種種聽來令人鼓舞，我采訪過的多位研究者也都盛贊FINGER的嚴(yán)謹(jǐn)性。但大家必須清楚，這些試驗尚未證實它們降低了癡呆癥的發(fā)病率。

為大腦構(gòu)建韌性

不過可以肯定的是，通過干預(yù)生活方式，我們能提高大腦對癡呆癥——更具體說就是阿爾茨海默病病理——的抵抗能力。干預(yù)延遲了臨床癥狀的出現(xiàn)，部分人群往往會在經(jīng)受病癥折磨前就因其他原因離世了。

利文斯頓與坦齊都認(rèn)為，大腦的韌性足以改變疾病進(jìn)程，現(xiàn)有證據(jù)已清晰表明這點(diǎn)，而培養(yǎng)增強(qiáng)大腦韌性的習(xí)慣永遠(yuǎn)不遲，也無關(guān)你是否為APOE變體攜帶者。我們應(yīng)該傳遞這樣的信息：對于98%有家族史或遺傳易感性的人群而言，生活方式的改變可以讓人生結(jié)局改變。

至于各類生活方式因素中哪些更具影響力，我采訪的每位研究者都持略有不同的觀點(diǎn)。FINGER研究指出應(yīng)優(yōu)先關(guān)注兩大支柱：1. 踐行地中海飲食模式，多攝入蔬果、堅果和全谷物，少食紅肉；2. 保持身體、認(rèn)知與社交狀態(tài)的活躍度。此外，利文斯頓基于多項證據(jù)強(qiáng)調(diào)血壓與膽固醇水平的重要性，指出維持良的好血管健康有助于降低癡呆風(fēng)險。

基因檢測最終告訴我，我僅攜帶一份APOE4基因變體。如前文所述，這意味著我罹患阿爾茨海默病的概率，是無此變體者的3至4倍。不過我并未因此過多焦慮。

一方面，現(xiàn)有證據(jù)推不出APOE基因決定癡呆命運(yùn)的結(jié)論；另一方面，我有信心延遲可能到來的認(rèn)知衰退，尤其考慮到FINGER項目負(fù)責(zé)人米婭·基維佩爾托(Miia Kivipelto)報道的最新發(fā)現(xiàn)，即FINGER干預(yù)方案對APOE4攜帶者的益處顯著優(yōu)于非攜帶者。

我總會在選擇食材、開展運(yùn)動和約見朋友時告訴自己：你所做的一切都是為大腦構(gòu)建抵御神經(jīng)退行性病變的長期韌性。

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