僅需100納摩爾（nM）的極低濃度，一種全新“RNA導(dǎo)彈”就能精準(zhǔn)引爆癌細(xì)胞無(wú)限增殖的永生機(jī)制，使其“不死標(biāo)志物”銳減50%！

這項(xiàng)突破為癌癥治療開辟了一條全新的賽道——不再局限于傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)，而是轉(zhuǎn)向更上游的RNA調(diào)控。這為那些最難治的癌癥提供了一種全新的精確打擊思路。這項(xiàng)由耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Raphael I. Benhamou 博士團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的重磅研究，2025年10月6日發(fā)表在國(guó)際期刊《Advanced Science》上。

我們都知道，癌細(xì)胞之所以難纏，核心在于它獲得了“永生”機(jī)制。

正常細(xì)胞每分裂一次，末端的端粒就會(huì)磨損一點(diǎn)，像一根蠟燭，總有燃盡的時(shí)刻。這就是細(xì)胞的“生命時(shí)鐘”，也是我們?yōu)槭裁磿?huì)衰老。

但癌細(xì)胞卻找到了“作弊”的方法。

過(guò)去我們認(rèn)為，它們作弊的手段是激活端粒酶，不斷給即將燃盡的蠟燭續(xù)上燈油，讓端粒永不縮短。

然而，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在許多最惡性、最難治的癌癥中（如骨肉瘤或某些腦瘤），它們根本不屑于使用端粒酶。它們啟動(dòng)了一套更古老、更詭異的B計(jì)劃——被稱為端粒替代性延長(zhǎng)（ALT）機(jī)制。

它們到底在搞什么鬼？

在這些ALT癌細(xì)胞中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個(gè)幽靈——一種名為 TERRA 的RNA分子，其水平高到離譜。

它就像一個(gè)幽靈指揮官，在端粒附近盤踞，指揮癌細(xì)胞進(jìn)行復(fù)雜的端粒重組，本質(zhì)上就是強(qiáng)行“偷”其他染色體的末端來(lái)給自己續(xù)命。

過(guò)去我們總想“擒王”，以為“王”是蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)，真正的幕后黑手，竟然是一段RNA！

但問(wèn)題也來(lái)了：你怎么用藥去“殺”一段RNA？

RNA不像蛋白質(zhì)那樣有清晰的“口袋”讓藥物嵌入。它像一團(tuán)亂麻，折疊成詭異的三維結(jié)構(gòu)。尤其是TERRA，它會(huì)折疊成一種叫G-四鏈體（G4）的奇特形態(tài)。想用藥精準(zhǔn)打擊它，同時(shí)不傷及細(xì)胞內(nèi)其他成千上萬(wàn)的RNA，簡(jiǎn)直是天方夜譚。

但現(xiàn)在，以色列的科學(xué)家們帶著他們的“殺手锏”登場(chǎng)了。

他們沒有硬剛，而是用了一種極其巧妙的借刀殺人計(jì)。

他們發(fā)明了一種全新的技術(shù)，名為RIBOTAC（核糖核酸酶靶向嵌合體）。這個(gè)詞你聽不懂沒關(guān)系，你只要知道，這不是“造”藥，這是“造”了一個(gè)殺手“中介”。

他們?cè)O(shè)計(jì)的這個(gè)小分子（代號(hào) RIBO-ISCH-1），像一個(gè)長(zhǎng)了兩個(gè)鉗子的微型機(jī)器人：

1. 識(shí)別鉗： 它的第一個(gè)鉗子，被設(shè)計(jì)為只認(rèn)識(shí)TERRA的那個(gè)G4結(jié)構(gòu)。它在細(xì)胞里巡航，一旦“摸”到這個(gè)G4結(jié)構(gòu)，就死死抓住不放。

2. 呼叫鉗： 它的第二個(gè)鉗子，則會(huì)高喊“嘿，兄弟，來(lái)活兒了！”。它呼叫的是誰(shuí)？是細(xì)胞內(nèi)本來(lái)就有的“RNA巡警”—— RNase L 酶。

接下來(lái)，就是見證奇跡的時(shí)刻。

當(dāng)RIBO-ISCH-1一端抓著TERRA，另一端抓著RNase L時(shí)，這個(gè)“巡警”就被激活了。它會(huì)立刻拔刀，將TERRA“咔嚓”一刀兩斷。

隨后，RIBO-ISCH-1松開“尸體”，毫發(fā)無(wú)損地去抓下一個(gè)TERRA，并呼叫下一個(gè)“巡警”...

這就像一個(gè)永不疲倦的“刺客”，以100 nM的極低濃度，在48小時(shí)內(nèi)就引發(fā)了TERRA的雪崩式降解。

但故事的高潮在這里才真正到來(lái)。

細(xì)胞里還有很多其他的RNA（比如著名的致癌基因KRAS, BCL2）也有G4結(jié)構(gòu)??！萬(wàn)一錯(cuò)殺了怎么辦？

實(shí)驗(yàn)結(jié)果震驚了所有人：RIBO-ISCH-1表現(xiàn)出了驚人的“潔癖”。它在細(xì)胞內(nèi)只降解TERRA，對(duì)其他所有G4 RNA秋毫無(wú)犯！甚至，連基因組DNA上的G4結(jié)構(gòu)，它也完全不碰，根本不引發(fā)DNA損傷！

一旦TERRA這個(gè)“幽靈指揮官”被清除，ALT癌細(xì)胞的“永生”機(jī)制瞬間啞火。

研究數(shù)據(jù)顯示，在U2OS（一種ALT骨肉瘤）細(xì)胞中，ALT癌癥的標(biāo)志物（APB小體）數(shù)量暴跌了50%！

更直觀的是，這些“永生”的癌細(xì)胞，在長(zhǎng)達(dá)21天的集落形成實(shí)驗(yàn)中，其增殖能力被顯著抑制了。它們失去了“不死”的資本。

這項(xiàng)研究的意義，絕不僅僅是多了一種抗癌藥。

它證明了，我們可以用小分子藥物，去精準(zhǔn)地獵殺那些曾經(jīng)被認(rèn)為是不可成藥的RNA靶點(diǎn)。

它的出現(xiàn)，等于在癌癥的RNA防火墻上撕開了一個(gè)缺口。

我們不再只盯著蛋白質(zhì)，Benhamou博士說(shuō)，我們現(xiàn)在學(xué)會(huì)了如何去靶向控制它們的RNA。這可能為那些我們?cè)?jīng)認(rèn)為無(wú)法觸及的疾病，打開了新的大門。

參考文獻(xiàn)：

Khaskia, E., Dahatonde, D. and Benhamou, R.I. (2025). RNA G-Quadruplex RIBOTAC-Mediated Targeted Degradation of lncRNA TERRA. Advanced Science, 202512715. DOI: 10.1002/advs.202512715