還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)代謝在內皮細胞(EC)的不同區(qū)室中被獨立調節(jié)，關于內皮細胞衰老過程中 NADPH 的代謝模式和功能影響目前尚不清楚。

2025年11月3日，來自上海大學醫(yī)學院上海器官修復工程研究中心的呼慶勛團隊在Nature Communications雜志發(fā)表題為“Elevating cytosolic NADPH metabolism in endothelial cells ameliorates vascular aging”的文章。

該研究發(fā)現，內皮細胞在衰老過程中，胞質內中的 NADPH 水平顯著增加，并且葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的上調會進一步提高細胞內 NADPH 的水平。G6PD 的過表達緩解了血管老化，敲除 G6PD 則加重了血管老化。

值得一提的是，在1419種FDA批準的藥物中，葉酸可由亞甲基四氫葉酸脫氫酶催化生成 NADPH，有效緩解血管緊張素II干預小鼠和自然衰老小鼠的血管老化。

為了測定細胞內不同區(qū)域的 NADPH 水平，研究人員在原代培養(yǎng)的人主動脈內皮細胞 (HAEC) 的胞質和線粒體中過表達 NADPH 指示劑 iNap1，實現細胞內 NADPH 濃度的準確檢測。結果發(fā)現，內皮細胞衰老過程中胞質 NADPH 濃度不斷升高，而線粒體 NADPH 濃度未升高。

緊接著，研究人員探究了內皮細胞衰老過程中胞質 NADPH 水平升高的原因，檢測了人主動脈內皮細胞中 NADPH 生成相關酶的變化水平。結果發(fā)現，只有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）會隨著 Ang II 孵育而以劑量和時間依賴的方式增加。

此外，HAEC 衰老過程中 G6PD 活性顯著增加，并且與幼鼠相比，自然衰老小鼠胸主動脈分離的內皮細胞中 G6PD 蛋白水平也顯著增加。這些結果表明，胞質 NADPH 水平的升高可能是由于 EC 衰老過程中 G6PD 蛋白水平和活性的升高所致。

進一步研究發(fā)現，G6PD 的上調而非下調可緩解內皮細胞衰老，胞質而非線粒體中的 NADPH 可緩解內皮細胞衰老。機制上，NADPH 通過調節(jié)谷胱甘肽氧化還原狀態(tài)和 HDAC3 活性來保護 HAEC 細胞免于衰老。

為了快速篩選能提高細胞內 NADPH 水平的化合物，研究人員開發(fā)了一種基于 iNap1 熒光的高通量篩選系統(tǒng)，并篩選了 1419 種 FDA 批準的藥物。發(fā)現 7 種化合物（煙酰胺、阿昔洛韋、雙香豆素、鹽酸硫胺素、氯沙坦鉀、奧拉帕尼和葉酸）能顯著提高 HAEC 中的 NADPH 水平。其中一種化合物葉酸 (FA) 具有巨大的臨床應用潛力，因為它可以口服給藥。

葉酸，也叫維生素B9，是一種水溶性維生素，人體不能合成，只能從食物中攝取，它能參與DNA的合成和代謝，對細胞的分裂生長及核酸、氨基酸、蛋白質的合成起著重要的作用。

經過驗證發(fā)現，葉酸可通過 MTHFD1 途徑提高 NADPH 水平，延緩血管緊張素II誘導的血管老化。令人驚喜的是，葉酸也能改善自然衰老小鼠的血管老化。

總而言之，該研究發(fā)現 G6PD 過表達或補充葉酸可通過增強 NADPH 代謝來延緩血管衰老。基于這些發(fā)現，靶向內皮細胞 NADPH 代謝或可成為治療血管衰老的一種獨特策略。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64652-z