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作為全球最重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一[1]，侵襲性真菌病（IFD）正以日益嚴(yán)峻的態(tài)勢(shì)進(jìn)入臨床視野。

摘要

隨著侵襲性真菌病流行病學(xué)格局的不斷改變，在第12屆TIMM大會(huì)上，全球?qū)W者通過(guò)多項(xiàng)研究共同指向一個(gè)核心共識(shí)：面對(duì)全球真菌耐藥性的蔓延，IFD的臨床治療策略亟需系統(tǒng)性升級(jí)。

圖1 全球IFD疾病負(fù)擔(dān)一覽[2]

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年因真菌感染而死亡的人數(shù)超過(guò)250萬(wàn)，受影響人數(shù)逾700萬(wàn)[3]。當(dāng)前，IFD治療主要依賴于多烯類(lèi)、唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)和5-氟胞嘧啶（5-FC）四個(gè)抗真菌藥物家族[1]，其多樣性遠(yuǎn)不及抗細(xì)菌藥物。在真菌持續(xù)演變的現(xiàn)狀下，臨床IFD診療正面臨更大挑戰(zhàn)。

第12屆醫(yī)學(xué)真菌學(xué)趨勢(shì)大會(huì)（TIMM）已于2025年9月19-22日在西班牙創(chuàng)新藝術(shù)之都畢爾巴鄂圓滿落幕。作為該領(lǐng)域的權(quán)威學(xué)術(shù)盛會(huì)，本屆大會(huì)緊密?chē)@IFD的流行病學(xué)演變、病原體耐藥性攀升以及臨床診療優(yōu)化等核心議題展開(kāi)。為深入解讀大會(huì)精華，本文精選了6項(xiàng)具有代表性的前沿報(bào)告，邀您共赴來(lái)自畢爾巴鄂的學(xué)術(shù)盛宴。

合集一：全球耐藥潮，曲霉與念珠菌耐藥國(guó)際態(tài)勢(shì)縱覽

過(guò)去幾十年間，耐藥真菌病原體不斷出現(xiàn)并持續(xù)蔓延，嚴(yán)重程度堪與細(xì)菌耐藥性比肩[4]。作為IFD最主要致病菌，念珠菌與曲霉的耐藥性動(dòng)向不僅成為了臨床實(shí)踐中首要關(guān)切的問(wèn)題[5]，也為臨床IFD治療策略優(yōu)化提供了切實(shí)的依據(jù)。

法國(guó)地區(qū)曲霉的唑類(lèi)耐藥趨勢(shì)（2023－2024年）：來(lái)自NRCMA的SINFONI網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測(cè)[6]

■ 研究背景

曲霉對(duì)唑類(lèi)藥物的耐藥性在部分地區(qū)日益凸顯，部分地方或國(guó)家指南已據(jù)此調(diào)整一線治療方案。為準(zhǔn)確評(píng)估法國(guó)曲霉唑類(lèi)耐藥的流行病學(xué)現(xiàn)狀，法國(guó)國(guó)家侵襲性真菌病與抗真菌藥物參考中心（NRCMA）與巴斯德研究所合作，于2023年啟動(dòng)SINFONI監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，開(kāi)展全國(guó)曲霉耐藥性監(jiān)測(cè)。

■ 研究方法

該研究覆蓋法國(guó)41家醫(yī)院中心，納入2023-2024年臨床診斷或確診的侵襲性曲霉病（IA）患者。各中心對(duì)分離菌株采用E-test或Sensititre法進(jìn)行了最小抑菌濃度（MIC）檢測(cè)，其中“唑類(lèi)耐藥菌株”被送至NRCMA，采用歐盟藥敏試驗(yàn)（EUCAST）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行MIC確認(rèn)，并篩查CYP51A基因突變。MIC值判定（mg/L）標(biāo)準(zhǔn)：伊曲康唑>1，伏立康唑>1，泊沙康唑>0.25，艾沙康唑>2。

■ 研究結(jié)果

在1043例IA病例中，共分離出629株曲霉，其中煙曲霉占79%（496株）。NRCMA實(shí)驗(yàn)室通過(guò)多相分類(lèi)分析排除2株煙色亞屬巢狀菌株。經(jīng)EUCAST標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)了35株唑類(lèi)耐藥的煙曲霉（ARAf）菌株（來(lái)自18個(gè)中心），另有8株菌株的EUCAST藥敏試驗(yàn)結(jié)果為敏感，與本地中心報(bào)告的耐藥情況不符。在分離出ARAf菌株的患者中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤為主要危險(xiǎn)因素（9/34，26.5%），其次為ICU中合并COVID-19（3/34，18%）。

■ 研究結(jié)論

法國(guó)SINFONI網(wǎng)絡(luò)2023-2024年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示：煙曲霉分離株中唑類(lèi)耐藥率達(dá)8%，高于既往報(bào)告（圖1A 圖1B），對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)和政策制定者構(gòu)成日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。ARAf主要耐藥機(jī)制為T(mén)R34/L98H CYP51A突變，提示其來(lái)源與農(nóng)業(yè)殺菌劑的環(huán)境暴露相關(guān)。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，必須對(duì)免疫抑制的IA高危人群保持更高警惕，并優(yōu)化相關(guān)診斷流程（包括培養(yǎng)）。

血流感染中念珠菌的耐藥性與MIC數(shù)據(jù)：一家葡萄牙三級(jí)醫(yī)院為期兩年的回顧性研究[7]

■ 研究背景

念珠菌屬是住院患者IFD的主要致病菌之一，可導(dǎo)致較高的發(fā)病率與病死率。本研究旨在分析2023–2024年間葡萄牙某三級(jí)醫(yī)院中，血流感染分離念珠菌對(duì)抗真菌藥物的敏感性及MIC分布。

■ 研究方法

一項(xiàng)回顧性分析。菌種鑒定采用布魯克公司的MALDI-TOF技術(shù)?？拐婢幬锏乃幟魴z測(cè)使用微量肉湯稀釋法（MICRONAUT-AM），依據(jù)EUCAST指南，對(duì)首次分離的菌株或分離自難治性感染的菌株進(jìn)行檢測(cè)。

■ 研究結(jié)果

共納入86株念珠菌。其中鑒定出7株對(duì)唑類(lèi)和棘白菌素類(lèi)藥物均耐藥的多重耐藥菌株，包括白念珠菌（3株）、光滑念珠菌（2株）與熱帶念珠菌（2株）。同時(shí)，AMB在已建立折點(diǎn)的菌種中未檢測(cè)出耐藥現(xiàn)象，進(jìn)一步鞏固了其作為侵襲性念珠菌病（IC）治療選擇的可靠性；此外，38%的白念珠菌分離株對(duì)阿尼芬凈耐藥，由于棘白菌素類(lèi)藥物目前是IC的一線治療藥物，該藥敏結(jié)果尤為令人擔(dān)憂，而熱帶念珠菌則表現(xiàn)出最為嚴(yán)峻的耐藥數(shù)據(jù)（圖2）。

■ 研究結(jié)論

研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在臨床環(huán)境中持續(xù)監(jiān)測(cè)真菌耐藥性的必要性，尤其需考慮到耐藥念珠菌的出現(xiàn)。此外，部分菌種的藥敏折點(diǎn)尚待進(jìn)一步研究建立。

圖3. 2023-2024年念珠菌分離株藥敏結(jié)果

中性粒細(xì)胞減少癥仍是侵襲性曲霉病的主要危險(xiǎn)因素嗎？一項(xiàng)針對(duì)中性粒細(xì)胞減少與非中性粒細(xì)胞減少患者的回顧性隊(duì)列研究[8]

■ 研究背景

本研究旨在探討中性粒細(xì)胞減少是否仍是IA的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，并比較中性粒細(xì)胞減少與非中性粒細(xì)胞減少患者的IA流行病學(xué)與臨床特征差異。

■ 研究方法

采用回顧性觀察性設(shè)計(jì)，納入Puerta de Hierro-Majadahonda醫(yī)院2018年1月-2024年4月期間診斷為IA的成年患者。

■ 研究結(jié)果

• 共納入112例確診或疑似IA患者，其中僅11例（9.8%）存在中性粒細(xì)胞減少。

• 非中性粒細(xì)胞減少患者中常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病包括：糖皮質(zhì)激素使用（77.2%）；實(shí)體器官移植（46.5%）；SARS-CoV-2感染（29.7%）；巨細(xì)胞病毒復(fù)制（28.7%）。

• 6例（5.4%）患者出現(xiàn)播散性感染，均為非中性粒細(xì)胞減少患者。

• 41例（36.6%）患者為突破性IA。

• 煙曲霉是最常見(jiàn)的致病菌種，共48株（51.6%），其中1株攜帶TR34/L98H基因突變。

• 13例（14%）由隱匿型曲霉病所致。

■ 研究結(jié)論

當(dāng)前，IA患者以非中性粒細(xì)胞減少人群為主，其臨床特征與中性粒細(xì)胞減少患者存在明顯差異（圖3），且耐藥現(xiàn)象呈上升趨勢(shì)。該研究結(jié)果凸顯出IA流行病學(xué)的演變與風(fēng)險(xiǎn)因素的多元化，致使臨床治療正面臨更大挑戰(zhàn)。

圖4. 中性粒細(xì)胞 vs 非中性粒細(xì)胞減少患者的臨床特征

合集二：與時(shí)俱進(jìn)，共析IFD治療策略優(yōu)化

當(dāng)前，真菌耐藥形勢(shì)持續(xù)加劇，動(dòng)態(tài)優(yōu)化抗真菌治療策略已成為臨床實(shí)踐的核心要?jiǎng)?wù)。這要求臨床醫(yī)生不僅要挑選更優(yōu)的“治療工具”，更要掌握恰當(dāng)?shù)膿Q藥策略與精準(zhǔn)的停藥時(shí)機(jī)，從而為IFD患者尋求最優(yōu)的治療路徑。

不同兩性霉素B制劑治療隱球菌腦膜炎的療效和安全性比較：一項(xiàng)真實(shí)世界研究[9]

■ 研究背景

隱球菌腦膜炎是由新型隱球菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重感染，致死率高。盡管《2024年全球隱球菌病指南》[10]推薦應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）進(jìn)行誘導(dǎo)治療，但臨床實(shí)踐中仍會(huì)采用各類(lèi)兩性霉素B（AMB）制劑。然而，AMB不同制劑在療效和安全性方面的差異尚不明確。本研究旨在基于真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，系統(tǒng)比較四種AMB制劑治療隱球菌病的療效與安全性。

■ 研究方法

本研究納入中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院2010年1月1日-2025年4月20日期間確診為隱球菌腦膜炎且無(wú)其他顱內(nèi)感染、之前未接受過(guò)AMB治療的患者，按用藥分為四組：原研L-AmB*、非原研L-AmB、兩性霉素B脫氧膽酸鹽（DAMB）和兩性霉素B膠狀分散體（ABCD）。

*L-AmB原研產(chǎn)品為吉利德科學(xué)公司生產(chǎn)：安必速。

■ 研究結(jié)果

共納入167例患者，其中原研L-AmB組29例、非原研L-AmB組43例、DAMB組56例、ABCD組39例。

• 療效方面，四組間臨床成功率（82.8% vs 79.1% vs 71.4% vs 82.1%，p=0.758）、腦脊液清除率（58.6% vs 57.1% vs 58.2% vs 51.6%，p=0.987），均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
  

• 安全性方面，DAMB組總體不良反應(yīng)發(fā)生率最高（80.4%），顯著高于原研L-AmB組（17.3%），其腎毒性發(fā)生率為60.7%，肝毒性為46.4%；ABCD組輸液反應(yīng)發(fā)生率達(dá)66.1%；原研L-AmB組低鉀血癥發(fā)生率最低（3.4%）（圖4）。

■ 研究結(jié)論

盡管各類(lèi)AMB制劑在治療隱球菌腦膜炎中顯示出療效相當(dāng)，但安全性存在顯著差異。原研L-AmB的整體安全性最優(yōu)，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于DAMB；DAMB使用時(shí)應(yīng)注意肝腎毒性及電解質(zhì)紊亂；ABCD使用時(shí)需警惕輸注反應(yīng)。推薦在高風(fēng)險(xiǎn)患者中優(yōu)先選用L-AmB，并通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）優(yōu)化給藥方案。

圖5. 四種AMB制劑的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率

臨床微生物學(xué)專家和藥學(xué)專家視角：IFD治療中何時(shí)換藥[11]？

在本次大會(huì)上，臨床微生物學(xué)專家與藥學(xué)專家就IFD治療過(guò)程中何時(shí)及如何調(diào)整抗真菌藥物這一臨床常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了系統(tǒng)闡述。講者通過(guò)病例分享、PK/PD應(yīng)用研究（SAFE-ICU試驗(yàn)[12]）及藥物特性比較，綜合評(píng)估了藥物-藥物相互作用、吸收變異性、組織穿透能力、常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)、耐藥及治療成本等因素，提出應(yīng)以“宿主-病原體-藥物”三個(gè)角度為核心進(jìn)行個(gè)體化決策。

專家們指出，常用抗真菌藥物（尤其是唑類(lèi)藥物）存在顯著的個(gè)體暴露差異，TDM可有效指導(dǎo)劑量調(diào)整。此外，不同藥物在組織分布（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肺等）和安全性方面亦差異顯著，并直接影響藥物選擇與轉(zhuǎn)換。

另一方面，真菌耐藥形勢(shì)日趨嚴(yán)峻，特別是曲霉和耳念珠菌的耐藥問(wèn)題尤為突出。其中，煙曲霉對(duì)唑類(lèi)的耐藥性已構(gòu)成全球性公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，臨床亟需依據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整優(yōu)選治療方案。此外，以伏立康唑?yàn)槔?，其在肥胖或兒童患者中常需更高劑量，因此，使用伏立康唑治療時(shí)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行TDM。值得注意的是，若伏立康唑暴露量已達(dá)治療水平，但支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)結(jié)果持續(xù)陽(yáng)性，此時(shí)需高度警惕耐藥可能。

最后專家總結(jié)，IFD的藥物調(diào)整應(yīng)基于臨床應(yīng)答、耐藥證據(jù)、藥物暴露水平及不良反應(yīng)進(jìn)行早期、綜合評(píng)估。其中規(guī)范TDM的臨床應(yīng)用、遵循國(guó)際指南并整合本地流行病學(xué)數(shù)據(jù)，是提升治療成功率的關(guān)鍵。最后，推薦在多學(xué)科協(xié)作基礎(chǔ)上，推動(dòng)抗真菌治療向個(gè)體化、精準(zhǔn)化方向持續(xù)發(fā)展。

IFD患者的臨床實(shí)踐管理：何時(shí)停藥[13]？

抗真菌藥物治療療程與停藥時(shí)機(jī)的把握是當(dāng)前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。英國(guó)Samir Agrawal教授就不同IFD的療程管理與停藥時(shí)機(jī)分享了其見(jiàn)解與思考[14]：

• HIV相關(guān)的隱球菌腦膜炎：推薦單次大劑量L-AmB聯(lián)合氟康唑和5-FC治療兩周，或者AMB聯(lián)合5-FC治療一周，序貫氟康唑一周。
  

• 肺孢子菌肺炎：高劑量復(fù)方磺胺甲噁唑（甲氧芐啶-磺胺甲噁唑）治療21天；14天療程亦被證實(shí)有效。
  

• 成人念珠菌血流感染：無(wú)器官受累者，療程為末次血培養(yǎng)陽(yáng)性后繼續(xù)治療14天（也就是從持續(xù)血培養(yǎng)陰性第一天開(kāi)始再治療14天）。合并器官受累者，需要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、癥狀、真菌學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)個(gè)體化決定停藥時(shí)機(jī)。
  

• 毛霉?。?/strong>最佳的治療療程仍然不確定，需要根據(jù)患者情況決定。通常需要治療到患者免疫抑制狀態(tài)明確被糾正和影像學(xué)表現(xiàn)完全緩解。
  

• IA：根據(jù)患者的狀況與以下幾點(diǎn)判斷是否可以停藥：至少治療6至12周；獲得持續(xù)的臨床改善；影像學(xué)完全治愈/改善/穩(wěn)定；真菌學(xué)清除（半乳甘露聚糖肽）；免疫抑制狀態(tài)糾正（不同指南推薦見(jiàn)表1）。

除停藥時(shí)機(jī)外，Samir Agrawal教授進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，比“何時(shí)停藥”更需要思考的問(wèn)題是“為何啟動(dòng)治療”。關(guān)于這一問(wèn)題，他提出應(yīng)根據(jù)患者病情發(fā)展進(jìn)行IFD診療管理，包括建立當(dāng)?shù)乜刮⑸镏委熜〗M，制定相關(guān)的策略和管理標(biāo)準(zhǔn)，以及IFD的臨床管理，當(dāng)患者持續(xù)發(fā)熱（72至96小時(shí)）且廣譜抗菌藥物治療無(wú)效時(shí)，及時(shí)啟動(dòng)相關(guān)的真菌學(xué)檢查與診斷驅(qū)動(dòng)治療。

表1. 不同指南對(duì)IA停藥時(shí)間的推薦[15-17]

小 結(jié)

本屆TIMM大會(huì)上多項(xiàng)研究共同指向一個(gè)核心共識(shí)：面對(duì)全球真菌耐藥性的蔓延，IFD的臨床治療策略亟需系統(tǒng)性升級(jí)。未來(lái)臨床醫(yī)生應(yīng)在藥敏試驗(yàn)結(jié)果與TDM的客觀指引下動(dòng)態(tài)調(diào)整用藥，并綜合宿主免疫狀態(tài)與病原特征，通過(guò)多學(xué)科協(xié)作把握治療劑量與療程，從而在耐藥困境中構(gòu)建更優(yōu)的臨床路徑。

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