慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者幾乎沒有合適的治療藥物，但隨著9月底 諾華的Rhapsido（瑞布替尼）獲FDA批準(zhǔn)，該領(lǐng)域正迎來創(chuàng)新藥的爆發(fā)。

CSU，即無明確誘因的慢性蕁麻疹，是一種與免疫系統(tǒng)過度活躍相關(guān)的嚴(yán)重疾病。

在美國，約170萬人受此疾病影響，且女性患病率幾乎是男性的兩倍?；颊邥霈F(xiàn)持續(xù)6周或更長時間的蕁麻疹和/或深層組織腫脹，但吊詭的是找不到這些癥狀的觸發(fā)因素。

盡管發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為其是由肥大細(xì)胞活化和隨后釋放組胺等介質(zhì)介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。

現(xiàn)有證據(jù)可把CSU分三種亞型：I 型（自身過敏性），由IgE介導(dǎo)；IIb型（自身免疫性），主要由IgG自身抗體介導(dǎo)；以及第三類，病因不明的 CSU。

在CSU患者中，免疫系統(tǒng)可通過IgE或自免IgG被激活，這會導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的BTK蛋白激活。

雖然機(jī)制尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為BTK一旦被激活，就會釋放組胺和其他促炎介質(zhì)，這些介質(zhì)可能導(dǎo)致CSU患者常見的紅腫瘙癢性蕁麻疹。

長期以來，抗組胺藥是CSU的一線治療但該療法陳舊、需注射給藥，且只能提供有限的緩解效果，無法實現(xiàn)持久控制。即使提高劑量，仍有超過50%的患者存在癥狀。

今年9月，諾華BTKi口服瑞步替尼（Rhapsido）的突破性批準(zhǔn)使其成為首個也是唯一獲批用于CSU的靶向BTK抑制劑。

瑞布替尼可以通過靶向BTK抑制組胺和其他促炎介質(zhì)的釋放，為CSU的治療提供了一種獨特的方法。

該藥具有便捷的口服給藥方式，能在兩周內(nèi)快速起效，可能真正改變CSU疾病的管理和控制方式。

與此同時，也揭開了自免領(lǐng)域下一階段的競爭重點：被忽視的自免疾病的開發(fā)、口服自免、肥大細(xì)胞耗竭（我們也會在后面的文章中陸續(xù)為大家講解）

賽諾菲的 另一款BTK抑制劑Rilzabrutinib也顯示出良好的臨床結(jié)局。

在II期RILECSU臨床試驗中，該藥在瘙癢嚴(yán)重程度（ISS7）和蕁麻疹活動度（UAS7）評分方面表現(xiàn)出快速且顯著的改善。

賽諾菲繼續(xù)在其他免疫介導(dǎo)疾病中推進(jìn)這一BTK分子的研發(fā)，包括免疫性血小板減少癥（ITP）、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、哮喘和IgG4相關(guān)疾病。

除此之外，賽諾菲和再生元的Dupixent也因獲得FDA批準(zhǔn)用于CSU而成為焦點，該批準(zhǔn)基于III期LIBERTY-CSU CUPID 試驗。

度普利尤單抗阻斷IL-4和IL-13信號通路，針對CSU的2型炎癥機(jī)制發(fā)揮作用。這一批準(zhǔn)是Dupixent的第八個適應(yīng)癥獲批。（延伸閱讀：《》）

隨著Dupixent和Rhapsido的問世，CSU治療領(lǐng)域正進(jìn)入最具競爭性和變革性的階段。

Dupixent作為已驗證的重磅藥物，成功的拓展了適應(yīng)癥，而Rhapsido則提供了新一代口服替代方案，更快起效、更便捷且安全性高。

它們并非直接競爭對手，而是可能服務(wù)于不同患者群體的互補搭檔。Dupixent適合具有更廣泛II型炎癥合并癥的患者，而Rhapsido則面向?qū)で罂焖倏刂瓶菇M胺藥難治性癥狀且希望采用口服方案的患者。

那么除了這些成熟的靶點之外，還有哪些新靶點值得在 CSU 領(lǐng)域進(jìn)行布局的呢？你別說，還真有！

其實道理很簡單，就是清除致病的肥大細(xì)胞。更詳細(xì)的答案藏在我們之前寫過的《 》這篇文章中。

這其中，值得提上一嘴的是Celldex公司開發(fā)的c-KIT靶向的抗體藥物Barzolvolimab（CDX-0159）。

與抑制肥大細(xì)胞激活的BTK抑制劑不同，Barzolvolimab直接靶向并清除組織中的肥大細(xì)胞，可能提供持久的緩解效果。

在II期臨床試驗中，71%的患者實現(xiàn)了完全緩解。該公司目前正在招募III期臨床試驗受試者，同時將研究范圍擴(kuò)展至結(jié)節(jié)性癢疹和特應(yīng)性皮炎。

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總結(jié)

CSU的影響范圍非常廣，光是身邊的朋友就有好幾個被困擾，但是的確缺乏效果優(yōu)秀的治療藥物。

目前該治療領(lǐng)域正經(jīng)歷前所未有的創(chuàng)新期，從口服BTK抑制劑到靶向IL-4/IL-13的生物制劑，再到肥大細(xì)胞清除療法（新靶點非常之多～），為患者提供了多樣化的治療選擇和更美好的疾病管理前景。

或許，CSU會是自免領(lǐng)域的下一把“狂歡的熱火”

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