在動(dòng)脈粥樣硬化早期，活化的血小板會(huì)分泌趨化因子（如CCL5），這些因子促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞黏附。中性粒細(xì)胞自身也會(huì)分泌趨化性顆粒蛋白（包括cathelicidin、組織蛋白酶G和CCL2），從而為動(dòng)脈單核細(xì)胞浸潤(rùn)鋪平道路。活化的平滑肌細(xì)胞分泌趨化因子（如CCL2和CCL5）補(bǔ)充局部趨化因子環(huán)境。在進(jìn)展的動(dòng)脈粥樣硬化病變中，中膜平滑肌細(xì)胞會(huì)向正在形成的纖維帽遷移，并在該處發(fā)生克隆性擴(kuò)增。脂質(zhì)負(fù)載會(huì)觸發(fā)平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)化為表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞樣平滑肌細(xì)胞以及平滑肌源性泡沫細(xì)胞。

Nat Rev Drug Discov 20, 589–610 (2021)

平滑肌細(xì)胞過(guò)度脂質(zhì)負(fù)載會(huì)誘導(dǎo)其凋亡，如果未能被及時(shí)清除，則會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為壞死。此外，在與中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)中的組蛋白H4相互作用后，平滑肌細(xì)胞也會(huì)發(fā)生死亡。在斑塊侵蝕過(guò)程中，可以觀察到NET相關(guān)的細(xì)胞毒性作用：在血流紊亂部位釋放的NETs會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞剝脫。在革蘭氏陰性菌（產(chǎn)生脂多糖）引起的全身性感染情況下，NET相關(guān)組蛋白會(huì)促進(jìn)單核細(xì)胞的黏附，從而在這些條件下加速斑塊的生長(zhǎng)。單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞會(huì)攝取修飾后脂質(zhì)，并分泌炎癥性趨化因子和細(xì)胞因子。過(guò)度脂質(zhì)攝取觸發(fā)巨噬細(xì)胞增殖，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2025年10月，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管權(quán)威Peter Libby教授與德國(guó)明斯特大學(xué)Oliver Soehnlein教授免疫頂刊Immunity發(fā)表題為Inflammation in atherosclerosis: Lessons and therapeutic implications的綜述。該綜述以髓系細(xì)胞為核心，系統(tǒng)闡明炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化全程中的驅(qū)動(dòng)機(jī)制及靶向干預(yù)新策略。

炎癥貫穿 動(dòng)脈粥樣硬化 全程。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化起始、進(jìn)展及并發(fā)癥（如心梗、中風(fēng)）的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。心血管風(fēng)險(xiǎn)因素（如高脂血癥、糖尿病、衰老等）通過(guò)干擾骨髓造血，促使髓系細(xì)胞向促炎方向分化，產(chǎn)生大量單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁，引發(fā)持續(xù)炎癥反應(yīng)。

骨髓造血重塑。心血管風(fēng)險(xiǎn)因素可改變骨髓微環(huán)境，導(dǎo)致造血干細(xì)胞功能異常，促進(jìn)髓系細(xì)胞生成。例如，高膽固醇、高血糖誘導(dǎo)造血干細(xì)胞表觀遺傳重編程，產(chǎn)生更多促炎髓系細(xì)胞；衰老則使骨髓輸出偏向髓系細(xì)胞，增加炎癥風(fēng)險(xiǎn)。

髓系細(xì)胞的招募機(jī)制。動(dòng)脈分支點(diǎn)和彎曲處血流紊亂，通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)械感受器（如Piezo1、Notch1），誘導(dǎo)黏附分子和趨化因子表達(dá)，招募髓系細(xì)胞。血小板和中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放趨化因子（如CCL5、NETs）增強(qiáng)單核細(xì)胞黏附。

粥樣斑塊中的巨噬細(xì)胞反應(yīng)。巨噬細(xì)胞在斑塊中功能多樣，TREM2?巨噬細(xì)胞促進(jìn)脂質(zhì)吸收和斑塊穩(wěn)定，而脂質(zhì)匱乏的巨噬細(xì)胞通過(guò)NLRP3炎癥小體釋放IL-1β，加劇炎癥。巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞的能力（胞葬作用）下降，會(huì)導(dǎo)致壞死核心擴(kuò)大，影響斑塊穩(wěn)定性。

靶向炎癥因子治療。CANTOS試驗(yàn)證實(shí)， IL-1β抑制劑抗IL-1β抗體Canakinumab可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但需平衡感染風(fēng)險(xiǎn)。IL-6抑制劑Ziltivekimab在降低炎癥標(biāo)志物（如CRP）方面效果顯著。COLCOT試驗(yàn)顯示， 秋水仙堿可以降低動(dòng)脈粥樣硬化事件風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制涉及抑制NLRP3炎癥小體。新興治療，包括靶向髓系細(xì)胞招募（如CCR2拮抗劑）、抑制NETs形成（如PAD4抑制劑）、增強(qiáng)胞葬作用（如抗CD47抗體）等，可精準(zhǔn)地干預(yù)炎癥通路，減少傳統(tǒng)治療副作用。