放射是治療多種癌癥的常用手段。盡管放射治療技術(shù)不斷進步，但由于電離輻射（IR）會對正常組織造成損傷，其有效應(yīng)用仍存在局限。電離輻射會導(dǎo)致水分子分解，并通過一氧化氮合酶促進活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的生成。

此外，輻射還會引發(fā)線粒體電子泄漏，導(dǎo)致過量的活性氧和超氧化物產(chǎn)生。這些分子的毒性效應(yīng)包括DNA/RNA損傷、氨基酸氧化及脂質(zhì)過氧化，進而造成細胞內(nèi)核酸損傷、基因突變以及蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷。研究表明，電離輻射可能引發(fā)氧化應(yīng)激和細胞內(nèi)大分子物質(zhì)的氧化損傷，最終導(dǎo)致組織器官受損和功能喪失。

許多輻射防護劑的安全性仍是重大問題。現(xiàn)有合成輻射防護化合物大多具有潛在毒性，包括氨基硫醇、鋅天冬氨酸、半胱胺及其衍生物。與合成化合物不同，大和米蕈（MGN-3/Biobran）是從米糠中提取的阿拉伯木聚糖——一種含有β-1,4-木糖基半纖維素的多糖。亞慢性毒性研究、抗原性研究及大鼠遺傳毒性試驗表明，大和米蕈（MGN-3/Biobran）是一種安全無毒的物質(zhì)。

由于大和米蕈（MGN-3/Biobran）在小鼠體內(nèi)具有顯著抗氧化作用，它通過抑制自由基生成、調(diào)控脂質(zhì)過氧化、增強抗氧化防御系統(tǒng)及預(yù)防氧化應(yīng)激，有效保護小鼠造血系統(tǒng)。然而，大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射誘導(dǎo)性腸道損傷是否具有顯著治療效果仍不明確。

本研究假設(shè)大和米蕈（MGN-3/Biobran）通過獨特的抗氧化特性緩解輻射引發(fā)的腸道疾病。為驗證該假說，科研人員系統(tǒng)研究了大和米蕈（MGN-3/Biobran）預(yù)處理對輻照小鼠腸道線粒體功能、ATP合成、氧化-抗氧化狀態(tài)、炎癥反應(yīng)狀態(tài)、腸上皮細胞凋亡、腸道通透性及屏障功能的影響。

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材料和方法

1、動物

本實驗選用40只8-10周齡雄性C57BL/6小鼠，購自南京大學(xué)實驗動物中心。所有實驗小鼠均飼養(yǎng)于無特定病原體環(huán)境，恒溫恒濕條件下，采用12小時光照/黑暗循環(huán)，自由攝取飼料和飲用水，并在實驗前至少1周進行適應(yīng)性喂養(yǎng)。

2、大和米蕈（MGN-3/Biobran）

大和米蕈（MGN-3/Biobran）是一種經(jīng)香菇提取物酶解處理的改性米糠提取物，含有多糖成分β1和4-木糖基半乳糖苷酶半纖維素。其主要化學(xué)結(jié)構(gòu)為阿拉伯木聚糖，主鏈為木糖，側(cè)鏈為阿拉伯糖聚合物。

該制劑采用0.9%生理鹽水配制新鮮溶液，以40毫克/千克體重/天的劑量，每隔24小時腹腔注射0.1毫升溶液。給藥自實驗第0天開始，持續(xù)整個實驗周期。

3、輻照

研究人員使用35毫克/千克的1%戊巴比妥鈉對C57BL/6小鼠實施麻醉，隨后將其固定在紙板上，接受局部高劑量腹部精準放射治療（采用225千伏/17毫安的銫137直線加速器，以2戈瑞/分鐘的劑量持續(xù)5分鐘，另加單次10戈瑞的劑量）。

輻射范圍集中于兩腿連接處上方2厘米處，其余部位則用5厘米厚的鉛板進行屏蔽。

4、實驗設(shè)計和樣本采集

研究人員將40只小鼠分為四組【對照組CON、IR組、IR+大和米蕈（MGN-3/Biobran）組和大和米蕈（MGN-3/Biobran）組】。

其中CON組作為未處理的生理鹽水對照組【既不接受輻射也不補充大和米蕈（MGN-3/Biobran）】。MGN-3組每隔一天僅補充MGN-3。IR組則在實驗開始兩周后接受輻射處理。

IR+大和米蕈（MGN-3/Biobran）組先用大和米蕈（MGN-3/Biobran）預(yù)處理兩周，隨后接受輻射照射，之后仍每隔一天補充一次大和米蕈（MGN-3/Biobran）。

5、樣本采集

所有實驗組動物在輻射處理4周后實施安樂死。為降低樣本變異度，研究人員從器官中部左右兩側(cè)分別取回空腸和結(jié)腸段，用磷酸鹽緩沖液沖洗以清除腸道內(nèi)容物。

通過鈍性分離技術(shù)將腸上皮組織與肌層分離后，置于-80℃超低溫保存?zhèn)溆谩Ｍ瑫r采集血液樣本制備血清，同樣保存于-80℃環(huán)境中以備后續(xù)分析。

6、空腸和結(jié)腸樣本的預(yù)處理

取100毫克冷凍的空腸和結(jié)腸黏膜樣本，用1毫升冰浴處理的RIPA裂解液（含完整無EDTA蛋白酶抑制劑混合液）進行研磨和勻漿。

將勻漿液置于4℃條件下以12,000g離心15分鐘，收集上清液。使用BCA蛋白定量試劑盒測定蛋白濃度后，將蛋白稀釋至相同濃度用于后續(xù)分析。

7、線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性和ATP含量的測定

使用線粒體呼吸鏈復(fù)合物檢測試劑盒，按照說明書要求檢測細胞內(nèi)線粒體呼吸鏈復(fù)合物I-V的活性。細胞內(nèi)ATP含量采用螢火蟲熒光素酶ATP檢測試劑盒測定。

8、線粒體拷貝數(shù)測定

從每份結(jié)腸黏膜和肝臟標本中提取200毫克總DNA，并使用實時聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）測定mtDNA拷貝數(shù)。

DNA提取時，將結(jié)腸黏膜和肝臟標本置于含0.5 mol/L EDTA（pH 8.0）和2 mg/mL蛋白酶K的裂解液中，37°C孵育50分鐘。

擴增mtDNA編碼基因的特異性引物（表1）。mtDNA拷貝數(shù)通過2-△△Ct法相對于核編碼參考基因GAPDH進行計算。

表1：線粒體編碼基因的引物序列。

9、氧化狀態(tài)的測定

ROS、RNS、丙二醛（MDA）和過氧化氫（H 2 O 2），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定含量，（ELISA）試劑盒按制造商說明操作。

10、抗氧化狀態(tài)的測定

超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、過氧化氫酶（CAT）的活性及總抗氧化能力（TAOC），均采用ELISA試劑盒，按照說明書要求進行測定。

11、炎癥狀態(tài)的測定

白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）使用ELISA試劑盒按說明書操作，測定了各水平。

12、半胱天冬酶活性測定

使用ELISA試劑盒按說明書測定Caspase-3、8、9和10的活性。

13、腸通透性測定

采用豬ELISA試劑盒按照說明書測定內(nèi)毒素、二胺過氧化物酶（DAO）、D-乳酸和zonulin含量。

14、RNA分離、cDNA合成和實時定量PCR

使用TRIzol試劑從每份100毫克空腸黏膜、結(jié)腸黏膜及肝臟樣本中提取總RNA。采用NanoDrop ND-1000分光光度計檢測RNA濃度和質(zhì)量。隨后取2毫克總RNA，按說明書要求用無RNase DNase處理并進行逆轉(zhuǎn)錄。

取2微升稀釋的cDNA（1：20體積比）進行實時熒光定量PCR，實驗在Mx3000P儀器上完成。選擇不受實驗因素影響的GAPDH基因作為內(nèi)參基因。

本研究使用的所有引物，見表2。采用2-△△Ct法分析實時熒光定量PCR結(jié)果，基因mRNA表達量以對照組平均值的倍數(shù)變化表示。

表2：核基因編碼序列的引物序列。

15、統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)以均值±標準誤（SEM）表示。采用SPSS軟件進行獨立樣本t檢驗，評估統(tǒng)計學(xué)顯著性。數(shù)據(jù)若符合統(tǒng)計學(xué)，統(tǒng)計學(xué)顯著性水平設(shè)定為P<0.05。各圖中均標注了統(tǒng)計分析所用的重復(fù)樣本數(shù)量。

結(jié)果

1、大和米蕈（MGN-3/Biobran）對線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性的影響

為探究大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后腸道上皮線粒體功能的影響，科研人員檢測了小鼠空腸和結(jié)腸黏膜中線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性及細胞間ATP生成情況。

結(jié)果顯示，輻射顯著降低了空腸和結(jié)腸線粒體呼吸鏈復(fù)合體I、Ⅲ、Ⅳ和V的活性，而大和米蕈（MGN-3/Biobran）可恢復(fù)這些復(fù)合體的正常活性（P<0.05；圖1 A、C、D、E）。然而，輻射與大和米蕈（MGN-3/Biobran）均未影響線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ的活性（P>0.05；圖1 B）。

此外，輻射顯著降低了空腸和結(jié)腸組織中細胞間ATP含量。黏膜出現(xiàn)萎縮，但經(jīng)大和米蕈（MGN-3/Biobran）處理后該現(xiàn)象得到逆轉(zhuǎn)（P<0.05；圖1F）。

圖1：大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性及ATP含量的影響。線粒體呼吸鏈復(fù)合體的活性鏈復(fù)合體I-V（A-E）和細胞內(nèi)ATP生成(F)。數(shù)值為平均值±標準誤（n=10）。*P<0.05 vs.CON組。

2、大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后線粒體功能的影響

為驗證大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射損傷小鼠腸道上皮線粒體功能的影響，科研人員檢測了空腸和結(jié)腸黏膜中線粒體編碼基因及拷貝數(shù)的變化。

結(jié)果顯示，輻射處理后，小鼠空腸和結(jié)腸黏膜中13個線粒體編碼基因及線粒體拷貝數(shù)均顯著降低（P<0.05；圖2 A-D）。

與單純輻射組（IR組）相比，大和米蕈（MGN-3/Biobran）聯(lián)合輻射處理組【大和米蕈（MGN-3/Biobran）+IR組】的空腸和結(jié)腸黏膜中線粒體編碼基因豐度及線粒體拷貝數(shù)均呈現(xiàn)顯著提升（P<0.05；圖2 A-D）。

圖2：大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后線粒體功能的影響。空腸線粒體編碼基因表達(A)與線粒體拷貝數(shù)(B)；結(jié)腸線粒體編碼基因表達(C)與線粒體拷貝數(shù)(D)。數(shù)據(jù)以均值±標準誤表示（n=10）。*P<0.05 vs.CON組。

3、大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后氧化狀態(tài)的影響

為評估大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后腸道上皮氧化狀態(tài)的影響，科研人員檢測了小鼠血清及空腸、結(jié)腸黏膜中化學(xué)標志物活性氧（ROS）、丙二醛（RNS）、丙二醛（MDA）和2氫氧自由基（H?O?）2的水平。

結(jié)果顯示，輻射顯著升高了血清中ROS、RNS、MDA和H 2 O 2的含量（P<0.05；圖3 A-D）。與電離輻射（IR）組相比，大和米蕈（MGN-3/Biobran）可降低血清中ROS、RNS、MDA和H 2 O 2的含量。

與CON組相比，IR+大和米蕈（MGN-3/Biobran）組的水平顯著升高，而大和米蕈（MGN-3/Biobran）可使IR+大和米蕈（MGN-3/Biobran）組的水平恢復(fù)至CON組水平（P<0.05；圖3 E-H）。

圖3：大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后氧化狀態(tài)的影響。血清中ROS(A)、RNA(B)、MDA(C)和H 2 O 2(D)水平?？漳c和結(jié)腸中ROS(E)、RNA(F)、MDA(G)和H 2 O 2(H)水平。數(shù)值為均值±標準誤（n=10）。*P<0.05 vs.CON組。#P<0.05 vs.IR組。

4、大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后抗氧化狀態(tài)的影響

為探究大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后腸道上皮抗氧化狀態(tài)的影響，科研人員檢測了小鼠血清及空腸、結(jié)腸黏膜中SOD、GPx、CAT和T-AOC等化學(xué)指標的活性。結(jié)果顯示，輻射顯著降低了血清中SOD、GPx、CAT和T-AOC的活性（P<0.05；圖4 A-D）。

與胰島素抵抗組（IR組）相比（P<0.05；圖4 A-D），空腸和結(jié)腸黏膜中的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、過氧化氫酶（CAT）和總抗氧化能力（T-AOC）活性均顯著降低。而MGN-3能有效恢復(fù)IR+MGN-3組的活性水平至CON組（P<0.05；圖4 E-H）。

圖4：大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后抗氧化狀態(tài)的影響。血清SOD(A)、GPx(B)、CAT(C)和T-AOC(D)水平。空腸和結(jié)腸SOD(E)、GPx(F)、CAT(G)和T-AOC(H)水平。數(shù)值為平均值±標準誤（n=10）。*P<0.05 vs.CON組。P<0.05 vs.IR組。

5、大和米蕈（MGN-3/Biobran）對照射后促炎細胞因子的影響

為驗證大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射損傷小鼠腸道上皮炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用，科研人員檢測了小鼠血清及空腸、結(jié)腸黏膜中促炎細胞因子的水平。

結(jié)果顯示，輻射處理顯著升高血清中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的含量（P<0.05；圖5 A-D）。與輻射損傷組相比，大和米蕈（MGN-3/Biobran）顯著降低了血清中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的水平（P<0.05；圖5 A-D）。類似地，IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的表達水平也呈現(xiàn)下降趨勢。

與CON組相比，IR+大和米蕈（MGN-3/Biobran）組的含量顯著升高，而大和米蕈（MGN-3/Biobran）可使IR+大和米蕈（MGN-3/Biobran）組的含量恢復(fù)至CON組水平（P<0.05；圖5 E-H）。

圖5：大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后促炎細胞因子的影響。血清IL-1β(A)、IL-6(B)、IL-8(C)和TNF-α(D)水平。空腸和結(jié)腸IL-1β(E)、IL-6(F)、IL-8(G)和TNF-α(H)水平。數(shù)值為平均值±標準誤（n=10）。*P<0.05 vs.CON組。#P<0.05 vs.IR組。

6、大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后細胞凋亡狀態(tài)的影響

為探究大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后腸道上皮細胞凋亡狀態(tài)的影響，科研人員檢測了小鼠空腸和結(jié)腸黏膜中caspase-3、8、9和10的基因表達及活性。結(jié)果顯示，IR組小鼠空腸和結(jié)腸黏膜中caspase-3、8、9和10的基因表達量均顯著上調(diào)。

與CON組相比（P<0.05；圖6 A-D），大和米蕈（MGN-3/Biobran）顯著降低了IR組中caspase-3、8、9和10基因的表達水平（P<0.05；圖6 A-D）?；虮磉_結(jié)果與實驗數(shù)據(jù)一致，IR組空腸和結(jié)腸黏膜中的caspase-3、8、9和10活性均顯著高于CON組，而大和米蕈（MGN-3/Biobran）治療使IR+大和米蕈（MGN-3/Biobran）組的caspase活性恢復(fù)至CON組水平（P<0.05；圖6 E-H）。

圖6：大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后細胞凋亡狀態(tài)的影響。空腸和結(jié)腸caspase基因表達（A-D）和酶活性（E-H）值為平均值±標準誤（n=10）。*P<0.05 vs.CON組。#P<0.05 vs.IR組。

7、大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后腸道通透性的影響

為評估大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后腸道通透性的影響，科研人員檢測了小鼠血清及空腸、結(jié)腸黏膜中內(nèi)毒素、DAO、D-乳酸和zonulin等化學(xué)標志物的水平。

結(jié)果顯示，輻射顯著升高了這些標志物的血清水平（P<0.05；圖7 A-D），而大和米蕈（MGN-3/Biobran）與IR組相比則使其水平降低（P<0.05；圖7 A-D）。

類似地，IR組空腸和結(jié)腸黏膜中的內(nèi)毒素、DAO、D-乳酸和zonulin含量均顯著高于CON組，而大和米蕈（MGN-3/Biobran）與CON組相比可恢復(fù)這些指標水平（P<0.05；圖7 E-H）。

圖7：大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后腸道通透性的影響。血清內(nèi)毒素(A)、zonulin(B)、DAO(C)和D-乳酸鹽(D)水平?？漳c和結(jié)腸內(nèi)毒素(E)、zonulin(F)、DAO(G)和D-乳酸鹽(H)水平。數(shù)值為平均值±標準誤（n=10）。*P<0.05 vs.CON組。#P<0.05 vs.IR組。

8、大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻照后腸道屏障功能的影響

為驗證大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射后腸道屏障功能的影響，科研人員檢測了小鼠空腸和結(jié)腸黏膜中緊密連接蛋白（ZO-1、閉合蛋白和緊密連接蛋白-1）及黏蛋白（黏蛋白1、2和4）的表達水平。

結(jié)果顯示，輻射顯著降低了空腸和結(jié)腸黏膜中ZO-1、閉合蛋白及緊密連接蛋白-1的基因表達。結(jié)腸黏膜中，大和米蕈（MGN-3/Biobran）可顯著恢復(fù)緊密連接蛋白的表達（P<0.05；圖8 A-C）。

此外，輻射會顯著降低空腸和結(jié)腸黏膜中黏蛋白2的mRNA豐度，而大和米蕈（MGN-3/Biobran）能有效恢復(fù)其mRNA水平（P<0.05；圖8 E）。但值得注意的是，輻射和大和米蕈（MGN-3/Biobran）均未影響?zhàn)さ鞍?和4的表達（P>0.05；圖8 D和F）。

圖8：大和米蕈（MGN-3/Biobran）對電離輻射后腸道屏障功能的影響?？漳c和結(jié)腸ZO-1(A)、閉合蛋白(B)、緊密連接蛋白-1(C)、粘蛋白1(D)、粘蛋白2(E)和粘蛋白4(F)的基因表達。數(shù)值為平均值±標準誤（n=10）。*P<0.05 vs.CON組。P<0.05 vs.IR組。

電離輻射（IR）會產(chǎn)生活性氧（ROS）。過量的ROS會攻擊細胞大分子（如DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)），引發(fā)一系列有害生物反應(yīng)，包括細胞凋亡、炎癥和自身免疫反應(yīng)，最終損害多個器官系統(tǒng)甚至導(dǎo)致死亡。

腸道上皮組織具有快速更新特性，IR誘導(dǎo)的ROS不僅會攻擊腸道干細胞，還會損傷腸上皮組織，進而引發(fā)腸道及全身性疾病。因此，在癌癥治療中亟需開發(fā)能有效緩解輻射所致腸道損傷的方法和制劑。

大量研究表明，大和米蕈（MGN-3/Biobran）因其強大的抗氧化能力而成為潛在的輻射防護劑。本研究評估了大和米蕈（MGN-3/Biobran）對輻射誘導(dǎo)腸道損傷的保護作用。實驗發(fā)現(xiàn)，IR暴露會導(dǎo)致線粒體功能障礙、ATP合成受損、氧化應(yīng)激加劇、抗氧化能力下降、細胞凋亡增加以及腸道通透性升高。然而，大和米蕈（MGN-3/Biobran）支持能有效保護腸道各部位免受輻射損傷，并使腸道通透性恢復(fù)至正常生理水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射組小鼠的抗氧化能力顯著下降，這主要歸因于血清、空腸和結(jié)腸中SOD、GPx、CAT及總抗氧化能力（T-AOC）酶活性的大幅降低。大和米蕈（MGN-3/Biobran）產(chǎn)生這種效應(yīng)的具體機制尚不明確，但可能與其抗氧化特性有關(guān)。

在抗氧化活性方面，科研人員的數(shù)據(jù)顯示：大和米蕈（MGN-3/Biobran）能顯著降低血清、空腸和結(jié)腸中的活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）及2氧化氫（H?O?）2水平，同時經(jīng)大和米蕈（MGN-3/Biobran）預(yù)處理后，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、過氧化氫酶（CAT）和硫氧還蛋白抗氧化酶（T-AOC）的活性也同步顯著提升。這些結(jié)果表明，大和米蕈（MGN-3/Biobran）通過發(fā)揮抗氧化作用，有效調(diào)節(jié)了輻射小鼠體內(nèi)氧化-抗氧化平衡。

細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，包含細胞內(nèi)成分的有序分解。其調(diào)控機制極為復(fù)雜，其中線粒體介導(dǎo)的凋亡通路堪稱經(jīng)典機制。該通路的核心特征表現(xiàn)為線粒體結(jié)構(gòu)完整性喪失和跨膜電位下降，進而激活caspase-3蛋白，引發(fā)DNA片段化并最終導(dǎo)致細胞死亡。已有研究表明，腸損傷等由胰島素抵抗（IR）引發(fā)的組織損傷會隨著凋亡細胞數(shù)量增加而加劇。

本研究發(fā)現(xiàn)，IR顯著上調(diào)了小鼠空腸和結(jié)腸組織中線粒體凋亡通路相關(guān)促凋亡caspases（caspase-3、8、9和10）的基因表達及酶活性，而大和米蕈（MGN-3/Biobran）則能有效抵消這些IR誘導(dǎo)效應(yīng)。這些結(jié)果表明，大和米蕈（MGN-3/Biobran）通過抑制線粒體凋亡通路，顯著減輕了IR對腸上皮細胞的凋亡作用。

此外，經(jīng)大和米蕈（MGN-3/Biobran）處理的小鼠血清及空腸、結(jié)腸組織中這些物質(zhì)的含量，較受輻射小鼠顯著降低。值得注意的是，電離輻射會顯著抑制緊密連接蛋白和黏蛋白的表達，而大和米蕈（MGN-3/Biobran）能有效逆轉(zhuǎn)這些生物學(xué)過程。這些結(jié)果表明，大和米蕈（MGN-3/Biobran）能夠挽救IR誘導(dǎo)的腸道屏障功能障礙。

結(jié)論

綜上所述，科研人員的研究結(jié)果表明，大和米蕈（MGN-3/Biobran）是一種具有自由基清除能力的安全制劑。由于其出色的抗氧化能力，大和米蕈（MGN-3/Biobran）能有效保護小鼠免受輻射引起的腸道屏障功能障礙。這些結(jié)果表明，大和米蕈（MGN-3/Biobran）可以緩解輻射引起的腸道損傷。

免責(zé)聲明：大和米蕈LENTIN Plus 1000LY作為一款免疫調(diào)節(jié)劑，屬于保健食品，不能代替藥物治療疾病，大家應(yīng)理性對待。