編者按：新一代共價藥物正不斷突破局限，向可逆性共價結(jié)合及靶向半胱氨酸以外氨基酸殘基的方向快速拓展，為攻克“不可成藥”靶點帶來全新契機。依托端到端的CRDMO賦能平臺，藥明康德致力為全球合作伙伴提供覆蓋共價藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的一體化解決方案。

作為現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要方向，共價藥物正持續(xù)拓展疾病治療的邊界。截至2024年，已有超過50款共價藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，廣泛應(yīng)用于癌癥、病毒感染、遺傳性疾病及心血管疾病等領(lǐng)域。

早在上世紀(jì)，阿司匹林與青霉素的成功就已揭示共價藥物在臨床應(yīng)用中的巨大潛力。與傳統(tǒng)非共價抑制劑不同，共價藥物能夠與靶點形成穩(wěn)定的化學(xué)鍵，從而實現(xiàn)持久且強效的抑制作用。這一機制使其能夠在較低劑量下實現(xiàn)更高的靶點占有率，展現(xiàn)出廣闊的治療前景。

圖片來源： 123RF

根據(jù)結(jié)合方式的不同，共價藥物可分為不可逆與可逆兩類：不可逆抑制劑如青霉素，能夠?qū)崿F(xiàn)對靶點的長期抑制；而可逆共價藥物如硼替佐米（bortezomib），則在保持療效持續(xù)性的同時，兼具調(diào)控上的靈活性。

而BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）與EGFR抑制劑阿法替尼（afatinib）是首批基于理性設(shè)計策略開發(fā)的共價抑制劑。它們的成功不僅進一步驗證了共價結(jié)合的臨床價值，也確立了一種關(guān)鍵研發(fā)路徑——在已有可逆性分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，引入可形成共價鍵的化學(xué)基團，從而顯著提升藥物活性與選擇性。

與此同時，KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib的誕生，標(biāo)志著共價藥物研發(fā)理念的重要轉(zhuǎn)變。面對長期被視為“不可成藥”的KRAS靶點，研究人員突破性地采用直接篩選策略，尋找能與突變體半胱氨酸快速形成共價鍵的小分子。這一方法不再依賴修飾現(xiàn)有非共價分子，而是針對新靶點突變位點進行共價結(jié)合與優(yōu)化，最終推動了首批KRAS靶向療法的問世，標(biāo)志著共價藥物研發(fā)從傳統(tǒng)分子改造邁向靶點創(chuàng)新。

當(dāng)前，新一代共價藥物在不斷提升選擇性的同時，其研發(fā)范圍也逐步擴展至更多樣化的靶點。傳統(tǒng)上以半胱氨酸為主的共價策略，正逐步拓展至賴氨酸、絲氨酸、蘇氨酸及酪氨酸等非半胱氨酸殘基，并通過引入新型共價彈頭結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)更高的特異性與更低的脫靶風(fēng)險。這一創(chuàng)新路徑不僅有望進一步提升藥物的安全性與療效，也為眾多“難以成藥”靶點提供了新的解決思路，有望為更多患者帶來臨床獲益。

除作為抑制劑外，共價藥物在新興治療模式中也展現(xiàn)出日益廣泛的應(yīng)用潛力，尤其是在誘導(dǎo)鄰近（induced proximity）領(lǐng)域。例如，通過開發(fā)能夠作用于E3泛素連接酶的共價招募分子，研究人員有望進一步拓展靶向蛋白降解（TPD）的作用范圍。與此同時，針對OTUB1的共價分子的發(fā)現(xiàn)，推動了去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTAC）平臺的建立，該平臺可穩(wěn)定囊性纖維化（CF）患者中的突變型CFTR蛋白，為這一嚴(yán)重遺傳疾病提供了全新的治療方向。

可見，共價分子的應(yīng)用已不再局限于抑制功能，而是逐步延伸至多維度治療策略，為創(chuàng)新藥物研發(fā)開辟了更廣闊的發(fā)展空間。

▲藥明康德共價藥物發(fā)現(xiàn)能力

為助力全球合作伙伴加速下一代共價藥物的研發(fā)，從早期發(fā)現(xiàn)到IND申報，藥明康德建立的一體化發(fā)現(xiàn)平臺，并融合了三大互補技術(shù)：共價DNA編碼化合物庫（cDEL）、共價片段藥物發(fā)現(xiàn)（cFBDD）以及共價高通量篩選（cHTS），為共價藥物發(fā)現(xiàn)提供了高效的解決方案。

cDEL作為一項篩選技術(shù)，能夠高效探索龐大的化學(xué)空間，大幅提升發(fā)現(xiàn)多樣化共價分子及其結(jié)合彈頭的可能性。通過將DNA標(biāo)簽作為“分子條形碼“，該平臺可在僅需極少量蛋白和化合物的條件下，實現(xiàn)快速且具成本效益的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)，在化學(xué)多樣性至關(guān)重要的早期研發(fā)階段尤為突出。

▲藥明康德共價DEL庫介紹

憑借靈活的篩選策略，藥明康德的cDEL平臺擁有可逆與不可逆的共價結(jié)合物庫，篩選后通過測序解碼、再合成以及嚴(yán)格的DNA連接與非DNA連接檢測方法進行系統(tǒng)驗證。為滿足不同合作伙伴的研發(fā)需求，藥明康德提供兩種不可逆共價藥物篩選模式：DELink Pro——涵蓋16億化合物和184種專門設(shè)計的共價彈頭，并提供獨特且可定制的一步式解決方案；以及DELinkLite——包含超過1400萬化合物的精簡平臺，可為客戶提供更便捷的數(shù)據(jù)獲取與利用。

cFBDD平臺基于一個經(jīng)過嚴(yán)格篩選的化合物庫，包含超過2600個結(jié)構(gòu)多樣化的片段，每個片段均按照“三規(guī)則”設(shè)計（即藥物片段的分子量應(yīng)不超過300 Da，cLogP不大于3，且氫鍵供體或受體的數(shù)量不超過3，以確保其分子保持小巧、具備良好溶解性），以確保理化性質(zhì)與化學(xué)多樣性的優(yōu)化。該平臺以小而低復(fù)雜度的分子片段為核心，高效探索結(jié)合位點，并通過引入帶有親電基團的片段，快速識別可作為優(yōu)化起點的共價結(jié)合物。結(jié)合高通量質(zhì)譜以及X射線晶體學(xué)、核磁共振（NMR）等結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法，cFBDD能夠在原子水平提供片段–蛋白相互作用的深度洞察，從而支持理性設(shè)計與系統(tǒng)優(yōu)化。該片段庫無化學(xué)反應(yīng)性與穩(wěn)定性問題，且具備良好的可合成性。

▲共價片段藥物發(fā)現(xiàn)平臺篩選流程

憑借結(jié)構(gòu)精度、快速周期與高效的苗頭至先導(dǎo)化合物轉(zhuǎn)化，cFBDD已成為推動新型共價先導(dǎo)分子的重要工具，尤其適用于挑戰(zhàn)性靶點或傳統(tǒng)意義上“不可成藥”的靶點。

cHTS平臺是集合了藥明康德cHTS共價庫和多種篩選方法的高通量篩選平臺。藥明康德的cHTS共價庫約有6萬9千個分子，涵蓋50多種不同類型的共價彈頭，反應(yīng)活性范圍多樣。這些化合物能夠作用于九類不同的氨基酸殘基，將共價藥物發(fā)現(xiàn)的范圍從半胱氨酸擴展至絲氨酸、賴氨酸以及其他殘基專屬的化合物庫。由于這些替代性殘基在蛋白中更為豐富，并具備環(huán)境特異性的反應(yīng)活性，該化合物庫不僅能夠拓展?jié)撛诘闹委煱悬c空間，還有望提升藥物選擇性并減少脫靶作用。

▲藥明康德共價HTS庫介紹

cHTS平臺可提供多種篩選方法：作為共價藥物發(fā)現(xiàn)中最成熟的方法之一，功能性實驗支持的高通量篩選能夠直接在酶學(xué)或細(xì)胞系統(tǒng)中測試大量含親電基團的分子，快速生成功能性數(shù)據(jù)，以確認(rèn)化合物的真實抑制活性。同時，高通量質(zhì)譜篩選可快速直接檢出靶點分子量位移，以確認(rèn)化合物的實際結(jié)合。這確保了所識別的苗頭化合物具備下游優(yōu)化和臨床開發(fā)的理想特性，為后續(xù)研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

同時，cHTS平臺提供多種正交苗頭化合物驗證，為從苗頭到先導(dǎo)保駕護航。整合了高通量化學(xué)的cHTS平臺同時提供D2B解決方案。D2B解決方案包括了快速合成和快速檢測，為苗頭化合物擴展提供支持。藥明康德的cHTS共價平臺不只是一個單一的篩選平臺，同時可以為苗頭化合物發(fā)現(xiàn)和從苗頭到先導(dǎo)提供全方位支持。

在篩選平臺之外，藥明康德還建立了一整套早期藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺，涵蓋生物物理學(xué)、生物化學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢測，為全球合作伙伴共價藥物的開發(fā)提供堅實的支持。

整體而言，共價藥物通過在體內(nèi)與靶點蛋白形成穩(wěn)定的共價鍵，能夠高效、持久地發(fā)揮治療作用，正成為攻克“不可成藥”靶點和耐藥性問題的重要策略。依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，藥明康德也將繼續(xù)致力于助力全球合作伙伴加速突破性療法的開發(fā)，以造福病患。

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