編者薦語：神經(jīng)母細胞瘤尤其依賴多胺生物合成，而多胺是癌細胞快速增殖與腫瘤進展所必需的化學(xué)物質(zhì)。這項研究發(fā)現(xiàn)，如果在口服抗腫瘤藥物二氟甲基鳥氨酸（DFMO）的同時，攝入無精氨酸、無脯氨酸的特殊飲食，有望大幅消耗掉腫瘤生長必需的多胺、讓高危神經(jīng)母細胞瘤的生長受到強力抑制，更能重編程癌細胞，誘導(dǎo)其“改邪歸正”變?yōu)槌墒旒毎?/blockquote>

神經(jīng)母細胞瘤是兒童最常見、侵襲性最強的實體腫瘤之一，堪稱“兒童腫瘤之王”。這種起源于未分化神經(jīng)原始細胞的惡性腫瘤惡性程度高、進展迅速，尤其與

MYCN

基因擴增相關(guān)的高危型患兒，即使接受高強度治療，長期生存率仍不理想，亟需更有效且安全性良好的治療策略。

近日，來自費城兒童醫(yī)院及蘇黎世大學(xué)的聯(lián)合研究團隊在《自然》雜志發(fā)表一項突破性研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，在使用已獲批口服抗腫瘤藥物二氟甲基鳥氨酸（DFMO）的同時，攝入無精氨酸、無脯氨酸的特殊飲食，能大幅耗竭腫瘤生長必需的多胺。這種藥+膳聯(lián)合方案不僅能強力抑制高危神經(jīng)母細胞瘤的生長，更能重編程癌細胞，誘導(dǎo)其“改邪歸正”變?yōu)槌墒旒毎?strong>這種療法在臨床前模型中顯著減緩了腫瘤生長甚至實現(xiàn)了腫瘤完全清除。

神經(jīng)母細胞瘤的生長如同所有癌癥一樣，依賴特定的代謝物。這類腫瘤尤其依賴多胺生物合成，而多胺是癌細胞快速增殖與腫瘤進展所必需的化學(xué)物質(zhì)。此外，

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原癌基因的擴增，會直接上調(diào)多胺合成限速酶——鳥氨酸脫羧酶（ODC的表達，促使多 胺被大量合成。

在本研究中，研究團隊聚焦于已獲美國FDA批準用于高危神經(jīng)母細胞瘤的ODC抑制劑二氟甲基鳥氨酸（DFMO）。為了增強其療效，研究人員開發(fā)了一種聯(lián)合療法：在施用DFMO的同時，輔以特殊膳食方案（無精氨酸、無脯氨酸）。

圖片來源：123RF

該方案旨在削減ODC的底物鳥氨酸，其原理在于，人類幼兒期的大部分鳥氨酸源自鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（OAT）介導(dǎo)的脯氨酸轉(zhuǎn)化；此外，在大腦中，鳥氨酸可經(jīng)由精氨酸酶催化精氨酸降解而產(chǎn)生。因此，這種“藥物+膳食”的雙重干預(yù)策略，旨在從上游氨基酸底物層面強化對多胺合成的抑制。

研究結(jié)果證實，該聯(lián)合療法能顯著降低腫瘤內(nèi)的多胺水平，可降至常規(guī)值的約10%。在模擬MYCN驅(qū)動型神經(jīng)母細胞瘤的基因工程小鼠模型中，這種深度的多胺耗竭顯著延緩了腫瘤生長，并在多數(shù)案例中完全清除了腫瘤，同時顯著延長了模型鼠的生存期。

研究還指出，該療法最核心的機制并非直接的細胞毒殺作用，而是對腫瘤細胞的重編程。這意味著，通過膳食與藥物的聯(lián)合干預(yù)，研究人員成功誘導(dǎo)了癌細胞內(nèi)部的蛋白翻譯重編程，從而中斷了致癌蛋白的翻譯，并激活了在神經(jīng)母細胞瘤中被阻斷的自然分化程序，驅(qū)動癌細胞向成熟的神經(jīng)細胞轉(zhuǎn)變。這一機制表明，特定細胞程序的基因進化出了標志性的密碼子使用偏好，使其能夠響應(yīng)代謝壓力實現(xiàn)蛋白翻譯重編程，而該過程可作為靶點激活癌癥細胞的分化程序。

為了將這一創(chuàng)新方案推向臨床，并且解決對兒童實施長期嚴格膳食限制的難題，研究團隊正積極尋求替代方案。據(jù)蘇黎世大學(xué)的Raphael Morscher博士表示，他們計劃采用酶制劑來替代膳食限制，以期在未來為患病兒童提供更溫和、更可行的治療選擇。鑒于該療法靶向的是MYC信號通路驅(qū)動的核心代謝途徑，這一策略不僅為神經(jīng)母細胞瘤提供了潛在的新療法，也對其他多種MYC驅(qū)動型癌癥具有廣闊的治療潛力。

參考資料：

[1] Cherkaoui, S., Turn, C.S., Yuan, Y. et al. Reprogramming neuroblastoma by diet-enhanced polyamine depletion. Nature 646, 707–715 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09564-0

[2] Targeted diet enhances effects of new childhood cancer therapy. Retrieved October 21, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1102528

[3] Children’s Hospital of Philadelphia Researchers Find Combination of Diet and Medication Reprograms Fatal Childhood Tumors. Retrieved October 21, 2025 from https://www.chop.edu/news/childrens-hospital-philadelphia-researchers-find-combination-diet-and-medication-reprograms

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