編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評(píng)”是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關(guān)學(xué)術(shù)月評(píng)專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內(nèi)外移植藥物治療熱點(diǎn)，幫助藥師快速了解有關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，提高移植藥學(xué)服務(wù)水平。我們期望本專欄能為醫(yī)藥領(lǐng)域的專家和研究人員提供深入了解相關(guān)熱點(diǎn)的平臺(tái)，并為尋求實(shí)用知識(shí)的一線移植藥師提供有益的參考和指導(dǎo)。

2025年5月，《Nature Reviews Endocrinology》雜志刊登了關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)（irAEs）管理的綜述文章。該文分析了ICIs治療過程中常見的內(nèi)分泌irAEs，如垂體功能障礙、甲狀腺功能障礙、1型糖尿病、原發(fā)性腎上腺功能不全及低鈣血癥等，并探討了這些不良反應(yīng)的臨床特征、管理策略及相關(guān)的生物標(biāo)志物。研究結(jié)果表明，垂體功能障礙和1型糖尿病等irAEs可能導(dǎo)致生命威脅，但適當(dāng)治療后，某些腫瘤患者可能獲得更好的預(yù)后。研究還指出，抗垂體抗體和抗甲狀腺抗體可能是預(yù)測(cè)垂體和甲狀腺功能障礙的潛在生物標(biāo)志物。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41574-024-01077-6

文章要點(diǎn)

●與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）使用相關(guān)的內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良事件（irAEs）包括垂體功能障礙、甲狀腺功能障礙、1型糖尿?。═1DM）、原發(fā)性腎上腺功能不全和甲狀旁腺功能減退。

●使用抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抗體治療導(dǎo)致的垂體irAEs發(fā)生率極高：在前瞻性研究中發(fā)生率約為20%。

●若管理不當(dāng)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的垂體irAEs和其誘導(dǎo)的1型糖尿病可能分別導(dǎo)致腎上腺危象和糖尿病酮癥酸中毒等危及生命的狀況。

●部分腫瘤患者在經(jīng)歷內(nèi)分泌irAEs（尤其是垂體或甲狀腺irAEs）后，若通過激素替代療法得到適當(dāng)治療，其生存期可能比未發(fā)生irAEs的患者更長(zhǎng)。

●在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療開始前檢測(cè)到的抗垂體抗體和抗甲狀腺抗體，可能分別作為預(yù)測(cè)垂體和甲狀腺irAEs發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物。

引言

使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的腫瘤免疫療法已被證實(shí)對(duì)多種腫瘤有效。免疫檢查點(diǎn)的功能是控制免疫系統(tǒng)對(duì)免疫刺激的反應(yīng)程度，以防止過度激活和潛在的自身免疫，但腫瘤細(xì)胞可利用這些檢查點(diǎn)來逃避免疫系統(tǒng)的清除。因此，ICIs旨在通過阻斷這些檢查點(diǎn)來恢復(fù)免疫功能。然而，ICI療法會(huì)因免疫反應(yīng)的過度激活而引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），包括內(nèi)分泌腺在內(nèi)的多個(gè)器官。內(nèi)分泌irAEs包括垂體功能障礙、甲狀腺功能障礙、1型糖尿?。═1DM）、原發(fā)性腎上腺功能不全和甲狀旁腺功能減退癥（圖1）。

圖1 受免疫相關(guān)不良事件影響的內(nèi)分泌器官

“主要致病療法（Main causal treatments）”指的是據(jù)報(bào)道會(huì)頻繁引起相應(yīng)irAE的ICI療法?！翱赡苤虏’煼ǎ≒ossible causal treatments）”指的是據(jù)報(bào)道會(huì)引起irAE、但由于報(bào)道病例數(shù)較少，不同ICI之間發(fā)生率差異尚不明確的ICI療法。CTLA4，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4；PD-1，程序性死亡受體1；PD-L1，程序性死亡配體1。

內(nèi)分泌irAEs的發(fā)生率因所使用的ICI類別而異。例如，在使用抗CTLA-4抗體以及抗程序性死亡受體1（PD-1）或抗程序性死亡配體1（PD-L1）抗體的治療中，均觀察到ICI誘導(dǎo)的垂體功能障礙的高發(fā)生率。研究表明，使用高劑量抗CTLA-4抗體療法發(fā)生垂體irAEs的風(fēng)險(xiǎn)高于低劑量，并且該風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤類型有關(guān)。相比之下，抗CTLA-4抗體單藥治療很少與甲狀腺功能障礙相關(guān)，但這種內(nèi)分泌irAE卻常與抗PD-1或PD-L1抗體單藥治療相關(guān)；目前尚無報(bào)告表明甲狀腺irAEs的風(fēng)險(xiǎn)與ICI的劑量或腫瘤類型有關(guān)。

內(nèi)分泌irAEs可能導(dǎo)致潛在的危及生命的后果，如腎上腺危象和糖尿病酮癥酸中毒。但值得注意的是，有報(bào)道指出，在某些腫瘤中，當(dāng)垂體和甲狀腺irAEs得到適當(dāng)治療后，其發(fā)生與ICI治療后更有利的臨床結(jié)局相關(guān)，包括更長(zhǎng)的總生存期。因此，正確診斷和管理內(nèi)分泌irAEs至關(guān)重要，因?yàn)槌霈F(xiàn)這些不良反應(yīng)的患者可能預(yù)后更好。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）、腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）和日本內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（JES）等多個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體發(fā)布的臨床指南均共同遵循一個(gè)原則，即一旦發(fā)生內(nèi)分泌irAEs導(dǎo)致的激素缺乏，應(yīng)通過激素替代療法進(jìn)行治療。

除了診斷內(nèi)分泌irAEs外，建立生物標(biāo)志物也同樣重要，以便在啟動(dòng)ICI治療前或癥狀出現(xiàn)前識(shí)別出可能發(fā)生內(nèi)分泌irAEs的患者。自身抗體和人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因有潛力作為內(nèi)分泌irAEs的生物標(biāo)志物。確實(shí)，有研究表明，抗垂體抗體和抗甲狀腺抗體分別是預(yù)測(cè)垂體和甲狀腺irAEs的潛在生物標(biāo)志物。

闡明內(nèi)分泌irAEs發(fā)生的潛在機(jī)制也十分重要，這可能有助于開發(fā)預(yù)防irAEs的措施，并闡明器官特異性自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)病機(jī)制?；趯?duì)發(fā)生內(nèi)分泌irAEs患者的內(nèi)分泌組織和血液樣本的組織病理學(xué)和免疫學(xué)分析，研究人員提出了一些可能的機(jī)制，包括：T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、自身抗體介導(dǎo)的功能性影響或細(xì)胞毒性作用、炎性細(xì)胞因子水平升高，以及抗CTLA-4抗體直接與表達(dá)CTLA-4的細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體。

該綜述詳細(xì)闡述了ICI治療后不同內(nèi)分泌irAEs的臨床表現(xiàn)、基于主要指南的恰當(dāng)管理方法，以及這些內(nèi)分泌irAEs與總生存期之間的關(guān)系，同時(shí)還探討了內(nèi)分泌irAEs可能的發(fā)病機(jī)制和候選生物標(biāo)志物。

1. 垂體功能障礙

1.1 臨床表現(xiàn)

由ICI治療引發(fā)的垂體irAEs在內(nèi)分泌學(xué)上分為兩種類型：因促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）生成減少導(dǎo)致的孤立性ACTH缺乏癥；以及多種垂體前葉激素（包括ACTH）的產(chǎn)生和/或釋放以不同組合方式受損的聯(lián)合性垂體激素缺乏癥。垂體irAEs與所有類型的ICIs（包括靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的抗體）均有關(guān)聯(lián)，但在CTLA-4抑制劑治療后最為常見。在臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，據(jù)報(bào)道，抗CTLA-4抗體療法引起的垂體irAEs發(fā)生率約為3-6%，而大多數(shù)抗PD-1或抗PD-L1抗體療法的發(fā)生率低于1%（表1）。然而，在一項(xiàng)將內(nèi)分泌功能障礙設(shè)為主要終點(diǎn)并進(jìn)行定期評(píng)估的前瞻性研究中，抗CTLA-4抗體療法和抗PD-1抗體療法引起的垂體irAEs發(fā)生率分別為24%和6%。另一項(xiàng)前瞻性研究也報(bào)道了抗CTLA-4聯(lián)合抗PD-1抗體治療后垂體irAEs的高發(fā)生率（19%）。

表1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）相關(guān)的內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率（%）

CTLA4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4；PD1：程序性細(xì)胞死亡1；PDL1：程序性細(xì)胞死亡1配體1；ICI：免疫檢查點(diǎn)抑制劑；irAE：免疫相關(guān)不良事件；NA：不適用

注：a. 伊匹單抗（Ipilimumab）；b. 尼沃單抗（Nivolumab）；c. 帕博利單抗（Pembrolizumab）；d. 阿維單抗（Avelumab）；e. 阿替利珠單抗（Atezolizumab）；f. 伊匹單抗加尼沃單抗（Ipilimumab plus nivolumab）

抗CTLA-4抗體單藥治療或聯(lián)合抗PD-1抗體治療相關(guān)的垂體irAEs通常在治療開始后2-3個(gè)月發(fā)生，而由抗PD-1或抗PD-L1抗體單藥治療誘導(dǎo)的垂體irAEs發(fā)生較晚，約在治療開始后4-6個(gè)月，部分病例甚至在一年后發(fā)生。根據(jù)一項(xiàng)前瞻性研究，從ICI治療開始到垂體irAEs發(fā)病的最短時(shí)間為23天，最長(zhǎng)為523天。

ICI誘導(dǎo)的ACTH缺乏癥的主要癥狀是疲勞和食欲不振。然而，這些癥狀也可能由潛在的腫瘤引起，這使得垂體irAEs有可能在未測(cè)量ACTH和皮質(zhì)醇水平的情況下被漏診。因此，臨床試驗(yàn)與前瞻性研究中發(fā)生率的差異可能歸因于以往臨床試驗(yàn)中對(duì)垂體irAEs的忽視。孤立性ACTH缺乏癥和聯(lián)合性垂體激素缺乏癥的其他癥狀包括體重減輕、腹瀉、精神障礙、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、意識(shí)障礙和頭痛。當(dāng)患者出現(xiàn)這些癥狀并進(jìn)展至休克狀態(tài)時(shí)，即發(fā)生腎上腺危象。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示垂體激素及其靶器官激素水平降低；除了ACTH缺乏外，在聯(lián)合性垂體激素缺乏癥患者中，常觀察到促甲狀腺激素（TSH）和促性腺激素缺乏。在聯(lián)合性垂體激素缺乏癥病例中，磁共振成像（MRI）顯示垂體增大伴強(qiáng)化（有時(shí)為不均勻強(qiáng)化）及垂體柄增粗，其中頭痛是一個(gè)特征性癥狀。垂體增大見于自身免疫性垂體炎（一種垂體自身免疫性炎性疾?。┗颊?，被認(rèn)為是大量淋巴細(xì)胞浸潤所致。增大的垂體出現(xiàn)對(duì)比劑強(qiáng)化被認(rèn)為是由于炎癥相關(guān)的血流增加。在自身免疫性垂體炎病例中，垂體通常表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化；目前尚不清楚為何在ICI誘導(dǎo)的聯(lián)合性垂體激素缺乏癥病例中對(duì)比劑強(qiáng)化可能是不均勻的。在一項(xiàng)于垂體irAEs發(fā)病后進(jìn)行MRI的前瞻性研究中，所有接受生理劑量氫化可的松治療的聯(lián)合性垂體激素缺乏癥患者均顯示垂體增大。相比之下，大多數(shù)孤立性ACTH缺乏癥病例未檢測(cè)到垂體增大。值得注意的是，垂體irAEs患者在開始大劑量潑尼松治療后，垂體增大最早在一個(gè)月內(nèi)得到改善。因此，在進(jìn)行垂體MRI評(píng)估時(shí)，類固醇激素替代治療的時(shí)機(jī)和劑量至關(guān)重要。研究顯示，在ICI治療期間，垂體功能減退癥患者的低鈉血癥發(fā)生率顯著高于無垂體功能減退癥的患者（37.5% vs 8.3%）。腫瘤患者?？砂l(fā)生低鈉血癥，但在接受ICI治療的患者中，由ACTH生成障礙引起的繼發(fā)性腎上腺功能不全可能是低鈉血癥的根本原因。因抗利尿激素分泌減少導(dǎo)致的中樞性尿崩癥的發(fā)生則較為罕見。

1.2 管理

ESMO指南推薦在基線（治療開始前）測(cè)量皮質(zhì)醇、TSH和游離甲狀腺素（Box1）。ASCO指南則推薦在啟動(dòng)ICI治療后，進(jìn)行ACTH和皮質(zhì)醇的隨訪測(cè)量。在垂體功能障礙發(fā)作時(shí)，SITC和JES指南建議暫停ICI，而ASCO和ESMO指南則建議根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版的級(jí)別選擇管理策略。

垂體irAEs可通過激素替代療法進(jìn)行管理；若ACTH缺乏和TSH缺乏并存，必須在開始左甲狀腺素替代治療前先開始?xì)浠傻乃商娲委?。用于治療垂體功能減退癥的類固醇劑量應(yīng)根據(jù)患者在垂體功能障礙發(fā)作時(shí)的狀況來確定。在發(fā)生腎上腺危象的情況下，應(yīng)給予大劑量氫化可的松（例如，每6-8小時(shí)50-100毫克）；對(duì)于伴有頭痛和/或視野障礙的嚴(yán)重垂體增大，可使用藥理劑量的糖皮質(zhì)激素（例如，每日0.5-1.0毫克/公斤的潑尼松龍）來抑制免疫反應(yīng)。然而，既往研究報(bào)道稱，大劑量類固醇對(duì)恢復(fù)垂體功能無效，且與低劑量類固醇相比，其生存期更短。為ACTH缺乏癥患者提供警示卡或手環(huán)，并告知他們?cè)谏∑陂g需要加大類固醇劑量，這一點(diǎn)非常重要。

1.3 總生存期

一項(xiàng)針對(duì)惡性黑色素瘤患者的回顧性研究和一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性研究均報(bào)道，垂體irAEs的發(fā)生與更長(zhǎng)的總生存期相關(guān)（圖2）?；仡櫺匝芯匡@示，與接受低劑量類固醇治療的垂體irAEs患者相比，接受大劑量類固醇治療的患者預(yù)后更差。在前瞻性研究中，證實(shí)垂體irAEs患者總生存期更長(zhǎng)，而這些患者接受的是生理劑量的類固醇。因此，垂體irAEs的發(fā)生可能是總生存期更長(zhǎng)的標(biāo)志。然而，鑒于垂體irAEs可能在ICI治療開始后數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生，腫瘤患者必須存活足夠長(zhǎng)的時(shí)間才能經(jīng)歷垂體irAEs，這種被稱為“永恒時(shí)間偏倚”的現(xiàn)象可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)與垂體irAEs相關(guān)的生存獲益的過高估計(jì)。一些研究報(bào)道稱，在考慮永恒時(shí)間偏倚后，未觀察到垂體irAEs與良好預(yù)后之間的關(guān)系。但這些研究的局限性在于，它們是在一個(gè)包含多種腫瘤類型的研究人群中探討垂體irAEs發(fā)生與總生存期之間的關(guān)聯(lián)。鑒于不同腫瘤類型的預(yù)后各異，應(yīng)針對(duì)每種腫瘤類型分別分析垂體irAEs與預(yù)后之間的關(guān)系。

圖2 內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良事件與總生存期的關(guān)聯(lián)

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或惡性黑色素瘤患者中，與未發(fā)生垂體irAEs的患者相比，發(fā)生由免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）誘導(dǎo)的垂體免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的患者，其總生存期更長(zhǎng)。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌（RCC）和肝細(xì)胞癌（HCC）患者，與未發(fā)生甲狀腺irAEs的患者相比，發(fā)生甲狀腺irAEs的患者，其總生存期更長(zhǎng)。其他內(nèi)分泌irAEs（ICI相關(guān)的1型糖尿病、原發(fā)性腎上腺功能不全和甲狀旁腺功能減退癥）對(duì)腫瘤患者總生存期的影響尚不明確。

1.4 病理學(xué)發(fā)現(xiàn)與可能機(jī)制

目前有兩份關(guān)于垂體irAEs患者尸檢的組織病理學(xué)檢查報(bào)告：一份是關(guān)于抗CTLA-4抗體治療誘導(dǎo)的聯(lián)合性垂體激素缺乏癥，另一份是關(guān)于抗PD-1抗體誘導(dǎo)的孤立性ACTH缺乏癥。在這兩個(gè)病例中，均在垂體前葉觀察到以T細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞浸潤，伴有巨噬細(xì)胞和垂體細(xì)胞中的補(bǔ)體沉積。這些發(fā)現(xiàn)提示T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體激活參與其中。在聯(lián)合性垂體激素缺乏癥中觀察到壞死性病變和纖維化，但在孤立性ACTH缺乏癥中則未見，這表明前者的炎癥反應(yīng)更為顯著。

一項(xiàng)使用小鼠模型的研究提出了抗CTLA-4抗體誘導(dǎo)垂體irAEs發(fā)生的可能致病機(jī)制；在該模型中，對(duì)SJL/J小鼠重復(fù)施用該療法導(dǎo)致垂體前葉的淋巴細(xì)胞浸潤。另據(jù)報(bào)道，CTLA-4蛋白在小鼠和人類的垂體前葉細(xì)胞中均有表達(dá)，并且觀察到在使用的抗CTLA-4抗體（IgG1亞類）直接與表達(dá)CTLA-4的細(xì)胞（包括一些分泌TSH和催乳素的細(xì)胞）結(jié)合后，會(huì)發(fā)生補(bǔ)體激活，這可能隨后引發(fā)垂體炎癥。此外，小鼠血液中抗垂體抗體轉(zhuǎn)為陽性，表明抗CTLA-4抗體的施用誘導(dǎo)了針對(duì)垂體的自身免疫反應(yīng)。

據(jù)報(bào)道，發(fā)生垂體irAEs的風(fēng)險(xiǎn)隨伊匹木單抗劑量的增加而增加。例如，在接受1-3毫克/公斤伊匹木單抗治療的惡性黑色素瘤患者中，垂體irAEs的發(fā)生率為1.8%，而在劑量為9毫克/公斤時(shí)則為17%。這些結(jié)果表明，伊匹木單抗直接與垂體中的CTLA-4結(jié)合，導(dǎo)致垂體損傷和炎癥。此外，據(jù)報(bào)道，抗CTLA-4抗體聯(lián)合抗PD-1抗體的治療方案在惡性黑色素瘤患者中引起的垂體irAEs發(fā)生率（25%）高于腎細(xì)胞癌患者（9%），這提示腫瘤類型與發(fā)生垂體irAEs的風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在聯(lián)系。由于先前一項(xiàng)研究顯示，一名發(fā)生垂體irAEs的惡性黑色素瘤患者的腫瘤組織中表達(dá)ACTH，因此ACTH可能是垂體和癌組織共有的、被T細(xì)胞靶向的抗原。然而，由于該研究中僅有兩例惡性黑色素瘤患者中的一例ACTH表達(dá)呈陽性，因此需要對(duì)更多患者進(jìn)行進(jìn)一步研究。

1.5 生物標(biāo)志物

由低皮質(zhì)醇水平引起的低鈉血癥和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥有時(shí)有助于識(shí)別垂體irAEs的發(fā)生。有趣的是，一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，在垂體irAEs患者確診前，其ACTH水平較基線有所升高。然而，ACTH水平的短暫升高只能在治療期間檢測(cè)到，而不能在ICI開始前檢測(cè)到，因此不能作為基線生物標(biāo)志物。通過免疫熒光法定性測(cè)量的血清抗垂體抗體是評(píng)估垂體自身免疫存在的方法，已知存在于自身免疫性垂體炎患者中。據(jù)報(bào)道，在接受抗CTLA-4抗體單藥治療、抗PD-L1抗體單藥治療以及抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4抗體治療的病例中，均在垂體irAEs發(fā)作時(shí)檢測(cè)到抗垂體抗體。此外，在發(fā)生孤立性ACTH缺乏癥的患者中，有64.7%（11/17）在基線時(shí)檢測(cè)到抗垂體抗體，而那些基線時(shí)抗垂體抗體檢測(cè)為陰性的患者，在臨床診斷為聯(lián)合性垂體激素缺乏癥之前也轉(zhuǎn)為陽性，這表明抗垂體抗體可能是垂體irAEs的生物標(biāo)志物。識(shí)別抗垂體抗體的靶向抗原將有助于建立臨床可用的檢測(cè)方法。一項(xiàng)使用重組腦cDNA表達(dá)文庫進(jìn)行血清學(xué)分析的研究報(bào)告了兩個(gè)候選抗原：鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白G(olf)亞基α（GNAL）和整合膜蛋白2B。然而，由于該研究中垂體irAEs患者數(shù)量較少，需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究。

HLA是另一個(gè)候選的易感性標(biāo)志物。在一項(xiàng)對(duì)11例ICI誘導(dǎo)的垂體irAEs病例的分析中，HLA-DR15、HLA-B52和HLA-Cw12被報(bào)道為易感等位基因。在一項(xiàng)基于與日本健康人HLA數(shù)據(jù)庫比較的研究中，HLA-DQB106:01、HLA-DPB109:01和HLA-DRB5*01:02被報(bào)道為8名ICI誘導(dǎo)的孤立性ACTH缺乏癥患者的易感等位基因。在另一項(xiàng)研究中，與對(duì)照組（未發(fā)生垂體irAEs的個(gè)體）相比，ICI誘導(dǎo)的孤立性ACTH缺乏癥患者中HLA-Cw12、HLA-DR15、HLA-DQ7和HLA-DPw9的患病率顯著更高；而在ICI誘導(dǎo)的聯(lián)合性垂體激素缺乏癥患者中，HLA-Cw12和HLA-DR15的患病率顯著更高。這兩種類型之間既有共享的易感等位基因，也有不同的易感等位基因，表明可能存在共同和特異的抗原。

2. 甲狀腺功能障礙

2.1 臨床表現(xiàn)

甲狀腺irAEs在內(nèi)分泌學(xué)上分為兩種類型：甲狀腺毒癥和甲狀腺功能減退癥。作為甲狀腺irAEs的甲狀腺毒癥頻繁發(fā)生，其原因可以是破壞性甲狀腺炎（導(dǎo)致甲狀腺激素釋放入血），也可以是Graves 病導(dǎo)致的功能亢進(jìn)（非常罕見）。值得注意的是，超過半數(shù)的甲狀腺毒癥病例隨后會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能減退癥。例如，在一項(xiàng)對(duì)接受抗PD-1抗體治療后發(fā)生甲狀腺irAEs的51名患者進(jìn)行定期甲狀腺功能評(píng)估的前瞻性研究中，34名（66.7%）被診斷為破壞性甲狀腺炎，17名（33.3%）被診斷為無前期甲狀腺毒癥的甲狀腺功能減退癥（孤立性甲狀腺功能減退癥）；34例破壞性甲狀腺炎中有24例（73.5%）隨后發(fā)展為甲狀腺功能減退癥。盡管在接受ICI治療后發(fā)生明顯甲狀腺功能減退癥的患者中，甲狀腺功能恢復(fù)的情況罕見，但在約25%的短暫性甲狀腺毒癥病例和60%的亞臨床甲狀腺功能障礙病例中觀察到甲狀腺功能正常。

甲狀腺毒性的發(fā)生早于甲狀腺功能減退癥。在一項(xiàng)前瞻性研究中，使用抗PD-1抗體治療時(shí)，甲狀腺毒癥和甲狀腺功能減退癥的發(fā)病時(shí)間分別為42±19天和103±78天；在抗PD-1和抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療中，發(fā)病時(shí)間分別為34±12天和155±112天。相比之下，如上所述，在ICI治療期間發(fā)生Graves 病非常罕見，在一項(xiàng)分析209名接受抗PD-1抗體治療患者甲狀腺irAEs發(fā)病情況的研究中，僅有一例通過甲狀腺閃爍顯像診斷為Graves 病。

在幾項(xiàng)薈萃分析中，甲狀腺irAEs的發(fā)生率在使用抗PD-1或抗PD-L1抗體治療后高于抗CTLA-4抗體單藥治療，但在抗PD-1或抗PD-L1抗體與抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療中則更高。在ICI啟動(dòng)后每6周進(jìn)行一次甲狀腺功能檢測(cè)的前瞻性研究中，甲狀腺irAEs的發(fā)生率在抗PD-1抗體單藥治療中為9.9%，在抗PD-L1抗體單藥治療中為10.1%，在抗PD-1和抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療中為37%。

甲狀腺irAEs的癥狀包括由甲狀腺毒癥引起的震顫、出汗、焦慮和心悸，以及由甲狀腺功能減退癥引起的疲勞、食欲下降和便秘?？偟膩碚f，甲狀腺irAEs的嚴(yán)重程度較輕；然而，甲狀腺危象（一種導(dǎo)致意識(shí)改變和多器官衰竭的極端甲亢形式）和黏液性水腫昏迷（一種導(dǎo)致多器官衰竭的極端甲減形式）曾被報(bào)道為罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，甲狀腺毒癥的定義是血清TSH水平低，同時(shí)游離三碘甲狀腺原氨酸或游離甲狀腺素水平升高；而甲狀腺功能減退癥的定義是血清TSH水平高，同時(shí)游離甲狀腺素水平低。盡管TSH受體抗體陽性的甲狀腺毒癥患者被懷疑患有Graves 病，但應(yīng)注意的是，在因破壞性甲狀腺炎引起的甲狀腺毒癥患者中，這些抗體也可能以低水平存在；因此，在開始治療格雷夫斯病時(shí)需要進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷。在甲狀腺超聲檢查中，甲狀腺毒癥常表現(xiàn)為彌漫性甲狀腺腫大和回聲不均。破壞性甲狀腺炎和Graves病可以通過甲狀腺閃爍顯像進(jìn)行鑒別診斷，如果甲狀腺毒癥持續(xù)存在，可進(jìn)行此項(xiàng)檢查。

2.2 管理

建議在基線、ICI治療期間甚至ICI治療完成后進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)。與處理垂體irAEs的方法類似，在甲狀腺irAEs發(fā)作時(shí)，SITC和JES指南建議暫停ICI，直到一般狀況通過治療穩(wěn)定下來，而ASCO和ESMO指南則建議根據(jù)CTCAE 5.0版的級(jí)別選擇管理策略。應(yīng)使用β-受體阻滯劑來緩解甲狀腺毒癥的癥狀（心跳過速、震顫和焦慮），而Graves 病可根據(jù)明確診斷，通過抗甲狀腺藥物、放射性碘或手術(shù)進(jìn)行治療。左甲狀腺素可用于治療甲狀腺功能減退癥；起始劑量根據(jù)患者的年齡和合并癥確定（Box2）。偶爾，與ICI相關(guān)的亞臨床甲狀腺功能障礙會(huì)自發(fā)性恢復(fù)正常。

2.3 總生存期

在接受抗PD-1抗體治療的NSCLC患者中，甲狀腺irAEs的發(fā)生被證明與更長(zhǎng)的總生存期相關(guān)。此外，一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC患者中，即使考慮了永生時(shí)間偏倚，甲狀腺irAEs的發(fā)生與總生存期延長(zhǎng)之間的關(guān)聯(lián)仍然存在，這表明甲狀腺irAEs的發(fā)生可以作為良好預(yù)后的標(biāo)志物。在腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌患者中也觀察到甲狀腺irAEs的發(fā)生與良好結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。在惡性黑色素瘤患者中，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)總生存期延長(zhǎng)與甲狀腺毒癥的發(fā)生有關(guān)，但與總體的甲狀腺irAEs無關(guān)，這表明這種關(guān)聯(lián)可能因不良事件的臨床類型而異。

關(guān)于基線時(shí)存在抗甲狀腺抗體與總生存期之間可能存在的關(guān)聯(lián)，一項(xiàng)回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)在接受抗PD-1抗體治療的NSCLC患者中，基線抗甲狀腺抗體陽性與總生存期之間存在相關(guān)性；而另一項(xiàng)前瞻性研究則發(fā)現(xiàn)，在接受抗PD-1抗體治療的NSCLC患者中，基線抗甲狀腺抗體陽性與總生存期之間存在聯(lián)系，特別是在PD-L1表達(dá)低于50%的NSCLC患者中。這一發(fā)現(xiàn)表明，甲狀腺irAEs的生物標(biāo)志物——抗甲狀腺抗體也可能作為接受抗PD-1抗體治療患者總生存期的標(biāo)志物。

2.4 病理學(xué)發(fā)現(xiàn)與可能機(jī)制

多項(xiàng)研究報(bào)道了在ICI治療后發(fā)生甲狀腺毒癥或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）陽性甲狀腺病變患者的細(xì)胞學(xué)和外科病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。病理分析顯示，T細(xì)胞（CD4+ < CD8+ T細(xì)胞）顯著浸潤和甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)破壞，這表明主要由細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用的發(fā)生。在一個(gè)通過甲狀腺球蛋白免疫后注射抗PD-1抗體誘導(dǎo)的甲狀腺irAEs小鼠模型中，觀察到表達(dá)顆粒酶B的CD4+ T細(xì)胞直接損傷甲狀腺濾泡細(xì)胞。此外，發(fā)現(xiàn)PD-L1在聚集于被破壞的甲狀腺濾泡內(nèi)的組織細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）以及甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞旁表達(dá)，這表明這些細(xì)胞可能通過PD-L1在免疫反應(yīng)中的抑制作用介導(dǎo)抗炎效應(yīng)。甲狀腺irAEs的發(fā)病機(jī)制可能因所用ICI的類型而異，因?yàn)樵趩为?dú)注射抗PD-1抗體的小鼠和接受抗PD-1加抗CTLA-4抗體的小鼠之間觀察到不同的細(xì)胞因子譜。

盡管抗甲狀腺抗體的致病功能尚不清楚，但據(jù)報(bào)道，發(fā)生破壞性甲狀腺炎的患者與發(fā)生孤立性甲狀腺功能減退癥的患者相比，其基線抗體水平更高，且抗體水平變化更大，這表明臨床表現(xiàn)可能反映了免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。此外，據(jù)報(bào)道，孤立性甲狀腺功能減退癥患者的基線TSH水平高于破壞性甲狀腺炎患者，這表明前者的激素儲(chǔ)備較低。綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)可能表明，由強(qiáng)免疫反應(yīng)引起的嚴(yán)重濾泡破壞導(dǎo)致過量甲狀腺激素泄漏，從而發(fā)展為短暫性甲狀腺毒癥；而由較弱免疫反應(yīng)和/或低甲狀腺激素儲(chǔ)備引起的輕度破壞導(dǎo)致較少甲狀腺激素泄漏，從而發(fā)展為孤立性甲狀腺功能減退癥（圖3）。

圖3 甲狀腺免疫相關(guān)不良事件的病理生理機(jī)制與臨床表現(xiàn)的關(guān)系

由于免疫檢查點(diǎn)抑制，T細(xì)胞對(duì)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞造成損傷，從而導(dǎo)致甲狀腺激素的泄漏。因免疫反應(yīng)強(qiáng)度或甲狀腺激素儲(chǔ)存量的不同，甲狀腺激素的泄漏程度也不同，這可導(dǎo)致一過性甲狀腺毒癥（紅線）或孤立性甲狀腺功能減退癥（藍(lán)線）。ICI，免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

2.5 生物標(biāo)志物

基線時(shí)抗甲狀腺抗體——甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和/或甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）——陽性被認(rèn)為是甲狀腺irAEs的高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。此外，研究顯示，抗PD-1抗體治療誘導(dǎo)的甲狀腺irAEs風(fēng)險(xiǎn)可根據(jù)基線TgAb和TPOAb的陽性模式進(jìn)行分層，累積風(fēng)險(xiǎn)隨TgAb陽性而增加：TgAb(-)/TPOAb(-)，4.6%；TgAb(-)/TPOAb(+)，15.8%；TgAb(+)/TPOAb(-)，42.1%；TgAb(+)/TPOAb(+)，60.0%。此外，研究證明，在抗PD-L1抗體治療、抗PD-1與抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療以及抗PD-1或抗PD-L1抗體加酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合治療中，基線抗甲狀腺抗體陽性的患者甲狀腺irAEs風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于抗PD-1加抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療，需要注意的是，基線抗甲狀腺抗體陰性的患者中甲狀腺irAEs的發(fā)生率也高達(dá)23.5%，這與基線抗甲狀腺抗體陽性患者接受抗PD-1抗體單藥治療的發(fā)生率相當(dāng)。這一發(fā)現(xiàn)表明，即使基線抗甲狀腺抗體為陰性，接受聯(lián)合治療的患者也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。此外，基線時(shí)TSH水平升高、甲狀腺回聲不均以及在PET/CT圖像上看到的甲狀腺中18F-氟代脫氧葡萄糖攝取增加，這些都提示存在自身免疫性甲狀腺疾病，被報(bào)道為甲狀腺irAEs的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

一項(xiàng)對(duì)13名需要左甲狀腺素替代治療的甲狀腺irAEs患者的HLA等位基因分析顯示，與來自日本數(shù)據(jù)庫的健康人（對(duì)照組）相比，HLA-DPA101:03和HLA-DPB102:01的頻率更高。另一項(xiàng)研究報(bào)道，在20名發(fā)生甲狀腺irAEs的患者中，HLA-A26:01、HLA-DPA101:03和HLA-DPB1*02:01的出現(xiàn)頻率高于51名未發(fā)生irAEs的患者?？紤]到甲狀腺irAEs可能通過自身免疫機(jī)制發(fā)展，推測(cè)這些等位基因可能參與了甲狀腺自身抗原的呈遞。

3. 1型糖尿病

3.1 臨床表現(xiàn)

ICI誘導(dǎo)的1型糖尿?。↖CI-T1DM）患者可出現(xiàn)高血糖（癥狀包括口渴、多飲和多尿）和酮癥酸中毒（或高血糖和酮癥）。如果發(fā)展為酮癥或酮癥酸中毒，可觀察到意識(shí)障礙或昏迷；在ICI-T1DM發(fā)病時(shí)，69.7%（134/192）的病例觀察到糖尿病酮癥酸中毒。ICI-T1DM是由于內(nèi)源性胰島素分泌迅速減少所致，這被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的β細(xì)胞破壞引起的。根據(jù)幾項(xiàng)薈萃分析，ICI-T1DM的發(fā)生率很低（大多低于1%）。與ICI-T1DM相關(guān)的主要藥物是抗PD-1和抗PD-L1療法，盡管也有關(guān)于抗CTLA-4抗體單藥治療相關(guān)的ICI-T1DM的報(bào)道。據(jù)報(bào)道，ICI-T1DM的中位發(fā)病時(shí)間為首次給藥后20周，但發(fā)病時(shí)間從給藥后1周到228周不等。

實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，ICI-T1DM患者血糖水平高，尿酮和血酮水平升高，并伴有酸中毒。在大多數(shù)ICI-T1DM患者中，血清C肽水平很低（發(fā)病時(shí)<0.4 nmol/L的比例為91.6%），盡管在某些情況下，其水平僅在ICI-T1DM發(fā)病后才逐漸下降。胰島自身抗體陽性的患病率在不同報(bào)告中有所不同。一項(xiàng)來自日本的研究報(bào)道，21人中只有1人谷氨酸脫羧酶抗體檢測(cè)呈陽性，且在有限的被檢測(cè)人數(shù)中未檢測(cè)到其他胰島自身抗體。相比之下，來自比利時(shí)和美國的研究報(bào)道，谷氨酸脫羧酶抗體、胰島抗原2抗體、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體和胰島細(xì)胞抗體的陽性率分別為56%和36%，20%和21%，17%和10%，以及12.5%和11%。據(jù)報(bào)道，自身抗體檢測(cè)陽性與ICI-T1DM發(fā)病時(shí)間更早以及發(fā)病時(shí)糖尿病酮癥酸中毒患病率更高有關(guān)。

在一項(xiàng)對(duì)18名ICI-T1DM患者的研究中，通過CT掃描評(píng)估的胰腺大小從基線到ICI-T1DM發(fā)病時(shí)顯著減?。ㄒ认袤w積中位數(shù)：76.63 cm? vs 63.65 cm?），并在隨訪期間進(jìn)一步減小。盡管胰腺大小隨時(shí)間進(jìn)行性縮小的潛在機(jī)制仍有待闡明，但在與ICI無關(guān)的1型糖尿病患者中也報(bào)道了診斷后出現(xiàn)類似發(fā)現(xiàn)。

3.2 管理

建議在基線時(shí)測(cè)量血糖水平，并應(yīng)在ICI治療的每個(gè)周期或每次就診時(shí)監(jiān)測(cè)血糖水平（Box3）。同樣，SITC和JES指南建議在ICI-T1DM發(fā)作時(shí)暫停ICI，而ASCO和ESMO指南則建議根據(jù)CTCAE 5.0版的級(jí)別選擇管理策略。ICI-T1DM的治療需要長(zhǎng)期使用胰島素。鑒于有顯著升高血糖水平的風(fēng)險(xiǎn)，不建議使用藥理劑量的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

3.3 總生存期

與觀察到的垂體和甲狀腺irAEs的發(fā)生與接受ICI治療患者總生存期之間的關(guān)聯(lián)不同，尚無研究探討ICI-T1DM的發(fā)生與總生存期之間的關(guān)聯(lián)。

3.4 病理學(xué)發(fā)現(xiàn)與可能機(jī)制

到目前為止，僅在三名發(fā)生ICI-T1DM的患者中報(bào)道了病理特征；觀察到β細(xì)胞幾乎完全喪失和胰高血糖素陽性的α細(xì)胞區(qū)域增加。其中一項(xiàng)研究還分析了來自三名接受ICI治療但未發(fā)生ICI-T1DM的患者（ICI-對(duì)照組）和七名未接受ICI治療的非T1DM患者（對(duì)照組）的胰腺組織。與對(duì)照組個(gè)體（血糖耐量正常且未接受ICI的個(gè)體）相比，ICI-T1DM患者胰島附近的CD8+和CD4+ T細(xì)胞數(shù)量增加，這表明存在T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。有趣的是，與對(duì)照組個(gè)體相比，ICI-對(duì)照組的CD8+和CD4+ T細(xì)胞數(shù)量也有所增加。免疫組化顯示，與對(duì)照組相比，ICI-T1DM和ICI-對(duì)照組的胰島中PD-L1表達(dá)減少。此外，所有三例ICI-T1DM均具有非ICI-T1DM的易感HLA等位基因。這些發(fā)現(xiàn)表明，在ICI-T1DM的發(fā)生中，HLA易感等位基因和抗PD-1抗體給藥后胰島中PD-L1表達(dá)減少可能參與其中。

3.5 生物標(biāo)志物

包括谷氨酸脫羧酶抗體、胰島抗原2抗體和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體在內(nèi)的胰島自身抗體在大多數(shù)非ICI-T1DM患者中存在，然而，在迄今為止最大的一篇綜述中，這些自身抗體僅在40.4%的ICI-T1DM患者中存在。此外，在日本的ICI-T1DM患者中，胰島自身抗體檢測(cè)呈陽性者極為罕見。因此，這些自身抗體作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的有效性仍然未知。已知HLA等位基因和單倍型與非ICI-T1DM的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在非ICI-T1DM患者中報(bào)道的易感HLA單倍型，在37.1–76.2%的ICI-T1DM患者中也被檢測(cè)到。因此，HLA可能潛在地用于預(yù)測(cè)ICI-T1DM的風(fēng)險(xiǎn)。然而，不同種族之間與ICI-T1DM相關(guān)的HLA等位基因可能存在差異。

4. 原發(fā)性腎上腺功能不全

4.1 臨床表現(xiàn)

ICI誘導(dǎo)的原發(fā)性腎上腺功能不全是一種罕見的不良事件。在大多數(shù)薈萃分析中，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率在抗PD-1或抗PD-L1抗體治療中低于1%，而在抗CTLA-4抗體單藥治療或抗CTLA-4聯(lián)合抗PD-1或抗PD-L1抗體治療中，發(fā)生率范圍為0.3%至7.6%，這表明在使用抗CTLA-4抗體的治療中發(fā)生率可能更高。然而，臨床試驗(yàn)中注冊(cè)為“腎上腺功能不全”的病例可能包括了因垂體功能障礙而繼發(fā)腎上腺功能不全的病例，因?yàn)椴⑽闯掷m(xù)測(cè)量ACTH水平。據(jù)報(bào)道，ICI相關(guān)原發(fā)性腎上腺功能不全的中位發(fā)病時(shí)間在使用抗PD-1抗體單藥治療或抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4抗體治療時(shí)為2.5個(gè)月，在使用抗PD-1抗體單藥治療時(shí)為4.3個(gè)月。

原發(fā)性腎上腺功能不全的癥狀包括全身疲勞、體重減輕、厭食、腹瀉、肌力下降、意識(shí)障礙和抑郁。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清皮質(zhì)醇和醛固酮水平降低，血漿ACTH和腎素活性（或腎素濃度）升高，導(dǎo)致低鈉血癥、高鉀血癥和/或低血糖。在發(fā)病時(shí)，分別通過CT和PET報(bào)道了短暫的雙側(cè)腎上腺腫大和腎上腺中18F-氟代脫氧葡萄糖攝取增加。

4.2 管理

ESMO指南建議在基線測(cè)量皮質(zhì)醇。在ICI誘導(dǎo)的原發(fā)性腎上腺功能不全發(fā)作時(shí)，SITC和JES指南建議暫停ICI，并開始使用生理劑量的氫化可的松（每日10-20毫克）進(jìn)行替代治療，而ASCO和ESMO指南則建議根據(jù)CTCAE 5.0版的級(jí)別選擇管理策略，增加糖皮質(zhì)激素的劑量（2級(jí)：每日30-50毫克氫化可的松或20毫克潑尼松龍；3-4級(jí)：每6-8小時(shí)50-100毫克氫化可的松）。出現(xiàn)低鈉血癥、低血壓或鹽耗竭癥狀的患者可用鹽皮質(zhì)激素治療。

4.3 總生存期

尚無研究探討ICI誘導(dǎo)的原發(fā)性腎上腺功能不全與總生存期之間的關(guān)聯(lián)。

4.4 病理學(xué)發(fā)現(xiàn)與可能機(jī)制

尚無針對(duì)ICI誘導(dǎo)的原發(fā)性腎上腺功能不全患者的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)評(píng)估研究。

4.5 生物標(biāo)志物

抗21-羥化酶抗體是皮質(zhì)醇和醛固酮生產(chǎn)中的關(guān)鍵酶，據(jù)報(bào)道在64–90%的自身免疫性腎上腺炎（也稱阿狄森病，原發(fā)性腎上腺功能不全的常見原因）患者中存在。盡管自身免疫性腎上腺炎與ICI治療無關(guān)，但在對(duì)應(yīng)用抗PD-1或抗PD-L1抗體治療后發(fā)生原發(fā)性腎上腺功能不全的少數(shù)患者中，在發(fā)病時(shí)也顯示出21-羥化酶自身抗體陽性。然而，21-羥化酶自身抗體陽性作為原發(fā)性腎上腺功能不全的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的有效性有待進(jìn)一步研究。

5. 甲狀旁腺功能減退癥

5.1 臨床表現(xiàn)

ICI相關(guān)的甲狀旁腺功能減退癥是一種極為罕見的irAE，僅有少數(shù)病例在抗PD-1抗體單藥治療以及抗PD-1和抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療后被報(bào)道。目前尚不清楚抗CTLA-4或抗PD-1抗體哪種ICI更可能引起這種irAE。癥狀包括因低鈣血癥引起的神經(jīng)肌肉表現(xiàn)，如四肢麻木和手足抽搐。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)心動(dòng)過緩和癲癇發(fā)作。實(shí)驗(yàn)室檢查通常顯示完整甲狀旁腺激素水平低、低鈣血癥和高磷血癥。

5.2 管理

對(duì)于有低鈣血癥癥狀或血清鈣濃度低于正常范圍（低于正常值0.5 mg/dl）的患者，應(yīng)考慮治療ICI相關(guān)的甲狀旁腺功能減退癥。治療選擇包括膳食鈣補(bǔ)充、鈣補(bǔ)充劑和1,25-二羥基維生素D（骨化三醇，活性形式vitD）補(bǔ)充劑。對(duì)于需要急救的患者，應(yīng)靜脈注射葡萄糖酸鈣以迅速糾正低鈣血癥。

5.3 總生存期

尚無研究探討ICI誘導(dǎo)的甲狀旁腺功能減退癥與總生存期之間的關(guān)聯(lián)。

5.4 病理學(xué)發(fā)現(xiàn)與可能機(jī)制

尚無針對(duì)ICI誘導(dǎo)的甲狀旁腺功能減退癥患者的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)評(píng)估研究。自身免疫相關(guān)的甲狀旁腺功能減退癥患者存在抗鈣敏感受體（CaSR）抗體和靶向NACHT富含亮氨酸重復(fù)蛋白5（NALP5）的抗體。多項(xiàng)研究表明，發(fā)生ICI相關(guān)甲狀旁腺功能減退癥的患者抗CaSR抗體檢測(cè)呈陽性，并且在體外實(shí)驗(yàn)中，這些抗體對(duì)CaSR具有功能性影響，這表明CaSR的激活導(dǎo)致甲狀旁腺激素分泌減少。相比之下，抗NALP5抗體（自身免疫性多腺體綜合征1型中甲狀旁腺功能減退癥的標(biāo)志物）在1例ICI相關(guān)甲狀旁腺功能減退癥病例中，無論在基線還是發(fā)病后均未檢測(cè)到。

5.5 生物標(biāo)志物

尚無針對(duì)ICI誘導(dǎo)的甲狀旁腺功能減退癥的生物標(biāo)志物報(bào)道。

結(jié)論

內(nèi)分泌irAEs在ICI治療中頻繁發(fā)生。垂體irAEs和ICI-T1DM可能危及生命，這凸顯了由腫瘤科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生和急診醫(yī)學(xué)專家根據(jù)指南進(jìn)行適當(dāng)管理的重要性。因此，有必要就最佳治療方法達(dá)成共識(shí)。然而，值得注意的是，當(dāng)通過激素替代療法進(jìn)行適當(dāng)治療時(shí)，一些經(jīng)歷ICI誘導(dǎo)的內(nèi)分泌irAEs（特別是垂體和甲狀腺irAEs）的患者，其總生存期比未經(jīng)歷irAEs的患者更長(zhǎng)。闡明內(nèi)分泌irAEs的發(fā)病機(jī)制將具有重要價(jià)值。此外，除了抗垂體抗體和抗甲狀腺抗體外，我們還應(yīng)建立潛在的生物標(biāo)志物，以便在啟動(dòng)ICI治療前識(shí)別出可能發(fā)生內(nèi)分泌irAEs的患者。建立生物標(biāo)志物也可能為基于個(gè)體irAEs風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)測(cè)治療效果的個(gè)性化腫瘤免疫療法鋪平道路。

參考文獻(xiàn)：Iwama S, Kobayashi T, Arima H. Management, biomarkers and prognosis in people developing endocrinopathies associated with immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2025. 21(5):289-300.

譯者介紹

章從恩，博士，副主任藥師，北京友誼醫(yī)院藥劑科臨床藥師。研究方向：感染免疫藥理與合理用藥，消化藥理與合理用藥。以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文16篇。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫(yī)院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執(zhí)業(yè)醫(yī)師），碩士生導(dǎo)師。

研究方向：肝腎移植藥學(xué)、藥物警戒、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。1作或通訊發(fā)表論文180余篇，SCI 32篇。

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