文|菠蘿

（一）

今天繼續(xù)介紹剛在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布，并同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的優(yōu)秀研究。今天這個很特別，因為論文作者全是中國人。這次研究從藥物開發(fā)到臨床研究，都來自中國。

在所有泌尿系統(tǒng)腫瘤中，膀胱癌是最常見的一種，中國每年新發(fā)病例近10萬人。膀胱癌最常出現(xiàn)在中老年男性身上，重要原因就是吸煙。吸煙是膀胱癌最重要的單一危險因素，吸煙者的風險是不吸煙者的3到4倍。

膀胱癌如果發(fā)現(xiàn)得早，生存率挺高的，但一旦進展為晚期，情況就完全不同了。晚期膀胱癌很容易耐藥和復發(fā)，是“最難啃的骨頭”之一。

過去幾十年，化療一直是這類患者的主力治療手段，但效果有限，中位生存期只有一年多，副作用還挺大。最近，有兩類新藥給患者帶來了新希望，一個是免疫藥物，一個是抗體偶聯(lián)藥物（英文縮寫是ADC）。

膀胱癌是對免疫治療整體響應比較好的一類腫瘤，多款PD-1／PD-L1 類免疫藥物都在膀胱癌中獲批，包括大家熟悉的K藥，O藥等。

抗體偶聯(lián)藥物也是最近很火的一類藥物，它的本質是“導彈模式”：用靶向腫瘤的抗體來把化療藥帶到腫瘤細胞附近，從而進行更精準的殺傷。膀胱癌中最早獲批的一個抗體偶聯(lián)藥物是維恩妥尤單抗，它的靶點是膀胱癌表面的Nectin-4蛋白。

這兩類新藥都已經(jīng)獲批，但單獨都有自己的局限，比如免疫治療單用有效率偏低，而抗體偶聯(lián)藥物副作用偏大，療效持續(xù)性不夠長。于是有科學家想到，能不能強強聯(lián)合，一面用導彈轟炸腫瘤，一面激活免疫，或許1+1能大于2？

說干就干，這次的研究就是這樣?？茖W家把兩個已經(jīng)在中國獲批，用于膀胱癌治療的國產(chǎn)新藥聯(lián)合了起來，一個是PD1免疫藥物，特瑞普利單抗，另一個是針對HER2的抗體偶聯(lián)藥物，維迪西妥單抗（有人可能熟悉它以前的代號RC48）。

有人可能會問，HER2不是乳腺癌靶點么，怎么膀胱癌也能用？

確實，HER2最早是在乳腺癌中成功的靶點。曲妥珠單抗等HER2靶向藥的出現(xiàn)，讓無數(shù)HER2陽性乳腺癌患者獲得了長期生存。但其實HER2在別的腫瘤上也有表達，包括膀胱癌。

事實上，超過一半的膀胱癌都有HER2蛋白表達，只不過以往曲妥珠單抗在這里效果不好，所以沒有作為一個靶點來看。但隨著維迪西妥單抗這樣新型抗體偶聯(lián)藥物出現(xiàn)，改變了這個結果。2021年，它已經(jīng)在中國獲批用于HER2陽性膀胱癌的二線治療。

這次臨床研究，目標是改變一線治療標準。研究納入了484名HER2表達陽性的晚期尿路上皮癌患者（主要是膀胱癌），然后隨機分為兩組：一組接受維迪西妥單抗+特瑞普利單抗，另一組接受傳統(tǒng)化療。

結果很清楚，新藥各個指標都碾壓化療。

患者客觀緩解率高達76.1%，也就是說，每四個接受新方案的患者中，就有三個人腫瘤明顯縮小。中位無進展生存期從6.5個月延長到13.1個月，中位總生存期從16.9個月延長到31.5個月，都幾乎翻倍了。

生存曲線上，兩條線分得越開，效果就越好。

當然，任何療法都有副作用。新組合療法安全性比化療整體好一點，但有一些特別的副作用，比如周圍神經(jīng)病變（手腳麻木）和間質性肺病，它們雖然發(fā)生率低，但如果嚴重會很危險，甚至致命，所以如果后續(xù)上市后使用，需要大家配合醫(yī)生嚴密監(jiān)控，盡量早期干預。

（二）

值得一提的是，這已經(jīng)不是第一個在膀胱癌取得成功的免疫+抗體偶聯(lián)藥物組合了。

在此之前，兩個進口藥，維恩妥尤單抗和帕博利珠單抗（K藥），也是在《新英格蘭醫(yī)學雜志》，發(fā)表了代號為EV-302的三期隨機對照研究結果，同樣是完爆化療：患者中位生存時間從16.1個月，延長到了31.5個月，幾乎翻了一倍，患者死亡風險降低了53%。

因為優(yōu)異的數(shù)據(jù)，今年1月，中國藥監(jiān)局已經(jīng)批準了這個聯(lián)合療法，用于局部晚期或轉移的尿路上皮癌患者的一線治療。

雖然不同研究的數(shù)據(jù)不能直接比較，但整體看起來，這次國產(chǎn)藥物組合的結果也處于同一水平上，獲批應該只是時間問題。

（三）

最近幾年，中國國產(chǎn)藥物研發(fā)水平突飛猛進。雖然從0到1的原創(chuàng)還比較少，但整體水平已經(jīng)和十年前不可同日而語。這次“純國產(chǎn)”的研究能發(fā)表在最頂尖的臨床醫(yī)學雜志上，就體現(xiàn)了對我國藥物研發(fā)和臨床實驗能力整體的高度認可。

一旦中國人做得好，就會讓這個行業(yè)變得更卷，創(chuàng)新藥也不例外。瑞普利單抗和維迪西妥單抗作為本土開發(fā)的新藥，如果獲批，肯定會讓膀胱癌治療性價比變得更高，對國內患者無疑是好消息。

膀胱癌患者一線選擇已經(jīng)有多個選擇，包括維恩妥尤單抗+帕博利珠單抗，納武利尤單抗+化療，現(xiàn)在又加上了維迪西妥單抗+瑞普利單抗。隨著新藥出現(xiàn)，我相信以后一線純用化療的膀胱癌患者將會越來越少。

至于這些組合療法怎么選，大概率會是基于生物標記物，比如HER2、Nectin-4、PD-L1蛋白的表達。越來越多膀胱癌患者的腫瘤會被拿去檢測這些蛋白的水平，然后根據(jù)這些標記物是否表達，以及表達的多少，我們可以選擇成功概率最高的一個。

當然，現(xiàn)在還遠沒有到終點，科學的腳步不會停止。還有很多研究正在進行。

比如耐藥機制和后續(xù)選擇。中位總生存超過30個月令人鼓舞，但其中多少人療效能持續(xù)？甚至臨床治愈？耐藥機制如何？

再比如，是否可以把這個組合用于更早的患者，用于手術前新輔助治療或手術后輔助治療？

等等。

通過精準的靶向識別和免疫激活，新藥已經(jīng)給晚期膀胱癌患者點燃了新的希望。期待更多突破能夠迅速進入臨床實踐，真正改變患者的命運。

致敬科學，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻：

1. Disitamab Vedotin plus Toripalimab in HER2-Expressing Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med 2025

2. Enfortumab vedotin and pembrolizumab in untreated advanced urothelial cancer. N Engl J Med 2024; 390: 875-88.